重磅！意外发现血管缺陷是帕金森病进展的基础

重磅！意外发现血管缺陷是帕金森病进展的基础

乔治敦大学医学中心的研究人员有了一个意想不到的发现，他们在中度帕金森病患者身上发现了一个明显的血管缺陷。这一发现有助于解释同一项研究的早期结果，在该研究中，尼洛替尼能够阻止运动和非运动(认知和生活质量)的长期下降。

研究人员表示，他们的发现（详细内容发表在昨天 [2021年11月12日] 的《神经学遗传学》（Neurology Genetics）杂志上的一项研究）表明，被称为血脑屏障的血管壁，通常是保护大脑免受毒素侵害的关键过滤器，并允许营养物质通过，在一些帕金森氏症患者身上并不能正常工作：它阻止毒素离开大脑，抑制葡萄糖等营养物质的进入。也许更有破坏性的是，功能失调的屏障会让身体中的炎症细胞和分子进入并损伤大脑。

该研究的资深作者、医学中心转化神经治疗项目主任、MBBS 、Charbel Moussa 博士介绍：这项研究是第一个使用这种先进基因组学的纵向研究，现在为研究人员提供了一个新的治疗干预帕金森病的目标。

这项新发现来自于一项II期临床试验的第二部分，该试验对75名帕金森氏症患者的脑脊液进行了下一代全基因组测序，研究对象为接受白血病药物尼洛替尼或安慰剂治疗前后的患者。

本研究历时27个月；最初的试验是双盲试验，患者随机接受安慰剂或150毫克或300毫克的尼洛替尼，为期12个月。患者患有严重的帕金森病；所有患者均采用了最佳的护理标准，其中许多患者(30%)还采用了最复杂的治疗方法，如脑深部刺激。研究的第二部分采用适应性设计，所有参与者都有 3 个月的药物清除期，然后再随机分配到 150 毫克或 300 毫克，再服用 12 个月。

27 个月后，发现尼罗替尼是安全的，接受尼罗替尼治疗的患者多巴胺呈剂量依赖性增加，这种化学物质因神经元破坏而丢失。  

Moussa指出：在服用300毫克高剂量的患者中，尼洛替尼似乎停止了运动和非运动能力的下降。这项研究的临床结果于2021年3月发表在《运动障碍疾病》（Movement Disorders）杂志上。

该研究的当前部分刚刚发表，通过表观基因组学检查了患者的脑脊液，表观基因组学是对基因表达的总体状态的系统分析，与持续的临床结果相关。新的分析有助于解释临床发现。

尼洛替尼灭活了一种破坏血脑屏障正常功能的蛋白质(DDR1)。当DDR1被抑制时，大脑过滤器内分子的正常运输就会恢复，炎症也会下降，直到疾病过程中耗尽的神经递质多巴胺再次被产生。

Moussa 和他的团队长期以来一直致力于研究尼罗替尼 (Tasigna) 对神经退行性疾病的影响，包括阿尔茨海默病和帕金森病。该药物于 2007 年被批准用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)，但 Moussa 推断其作用机制可能有助于大脑破坏神经退行性疾病患者大脑中产生的毒素。

Moussa 解释说：尼洛替尼不仅能激活大脑的垃圾处理系统，消除有害的有毒蛋白质，而且似乎还能修复血脑屏障，让有毒废物离开大脑，让营养物质进入大脑。帕金森氏症通常被认为与线粒体或能量不足有关，这可能是由环境毒素或有毒蛋白质积累引起的；它从未被确定为血管疾病。

Moussa 表示：据我们所知，这是第一项表明人体血脑屏障可能为帕金森病治疗提供靶点的研究。还有很多工作要做，但知道病人的脑血管系统在疾病的进展中起着重要作用是一个非常有希望的发现。

图 帕金森病的miRNA机制及对DDR1抑制的反应概略