乳腺癌与紫杉醇

1.发现历史

1963年美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（MonreE.Wall）首次在美国西部大森林中，一种叫太平洋红豆杉（PacificYew）的树皮、根、叶中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，他们发现紫杉醇粗提物，对离体培养的鼠肿瘤细胞，有很高的抑制活性，就开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们同杜克大学的化学教授姆克法尔（AndreT.McPhail）合作，通过x-射线分析，确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，把它命名为紫杉醇（taxol）。

2.药品名称 ：Taxol，化学名称 5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]。分子式 C47H51NO14。分子量 853.92。为白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。

3.药代动力学

静脉给药，药物血浆浓度呈双相曲线。

蛋白结合率89%～98%。

紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外（>90%）。

经肾经肾清除只占总清除的1%～8%。

给顺铂后再给予本药，则清除率大约降低30%，骨髓毒性较为严重。

同时应用酮康唑，也影响本药的代谢。

4.药理毒理

本药是新型抗微管药物：通过促进微管蛋白聚合、抑制解聚，保持微管蛋白稳定，从而抑制细胞有丝分裂。

体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，机制是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。

5.药理作用

微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽（a和p)亚单位构成的微管二聚体形成的。

在正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。

紫杉醇可使二者之间失去这种动态平衡：诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。这些作用导致细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。

体外研究表明，紫杉醇呈浓度依赖性的、可逆性地结合在微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的P亚基上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加微管聚合的速率和产量。

紫杉醇诱导形成的微管较短，而且比正常形成的微管，屈曲性约大十倍。

紫杉醇以1:1的比例结合到微管上，表明药物在微管上只有一个结合部位。

另外,紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体的断裂，抑制细胞的复制。

1.5～5.0μg/L紫杉醇，与CHO和A2780卵巢癌细胞系，孵育24h，99%的细胞死亡，其中进入分裂期的细胞占57%，发生广泛的细胞核损伤。

紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间从0.5h增加到15h，抑制细胞质分裂，导致形成多核细胞。

这些多核细胞继续回复到s期，然后试图再次进行有丝分裂，但是在有丝分裂中没有阻止细胞（arrestingcells)。

在许多细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成，似乎与这种不正常的有丝分裂有关。体外低浓度的紫杉醇(小于8.5pg/L)阻断细胞周期的中期向后期转变，阻止细胞增殖，而不增加微管多聚体的量或形成微管纺锤体。

紫杉醇抑制细胞增殖与阻断细胞分裂中期的程度平行。较高浓度的紫杉醇(大于8.5fig/L)增加微管多聚体的量，在282pg/L时，比对照水平高500%，并导致形成微管的大块纺锤体。白血病细胞与85pg/L或更大浓度的紫杉醇孵育24h，使40%的细胞收缩，染色体浓缩。

6.用法用量

临床使用紫杉醇的程序如下：

1）先询问病人有无过敏史。查看白细胞及血小板的数据。有过敏史者及白细胞/血小板低下者应慎用。

2）由于此药可引起过敏反应：

在给药12小时和6小时前服用地塞米松20mg，

给药前30～60分钟给予苯海拉明50mg口服、西咪替丁300mg静脉注射。

3）常用紫杉醇的剂量为135～175mg/m2，应先将注射液加于生理盐水或5%葡萄糖液500～1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯输液器，应用特制的胶管及0.22μm的微孔膜滤过。

4）滴注开始后，每15分钟应测血压、心率、呼吸一次，注意有无过敏反应。

5）一般滴注3小时。

6）注药后每周应检查血像至少2次，3～4周后视情况可再重复。

本药可与顺铂、卡铂、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素、VP-16等联合应用，血像低下时应用G-CSF预防给药。

7.注意事项

1）血液学毒性：为限制剂量提高的主要因素。在白细胞低于1500/mm3时应辅助应用G-CSF，血小板低于30，000/mm3时，应输成分血。

2）过敏反应：除了预处理外，如只有轻微症状如面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降可不必停药，可将滴速减慢。

但如出现严重反应如血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身荨麻疹，应停药并给以适当处理。

有严重过敏的病人下次不宜再次应用紫杉醇治疗。

3）神经系统：最常见为指趾麻木。有约4%的病人，特别是高剂量时可出现明显的感觉和运动障碍及腱反射减低。有个别报告在滴注时发生癫痫大发作。

4）心血管：一过性心动过速和低血压较常见，一般不需处理。

在滴注的第一小时应严密观察。以后除有严重传导阻滞的病人不必每小时观察一次。

5）关节和肌肉：半数左右的病人在用药后2～3天会感到关节和肌肉疼痛，与所用剂量相关。一般在几天内恢复。

在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。

6）肝胆系统：由于紫杉醇大部由胆汁中排出，对有肝胆疾病的病人应谨慎观察。

约8%的病人有胆红素升高，23%的病人碱性磷酸酶升高，18%有谷草转氨酶升高。

当前无资料说明紫杉醇对肝功有严重损害。

7）其他：消化道反应虽常见但一般不重，少数可有腹泻和粘膜炎。轻度脱发也较常见。

8.不良反应

1）过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为1型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。

几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。

2）骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8～10日。

严重中性粒细胞发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。

3）神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常。

严重的神经毒性发生率为6%。

4）心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。

肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。

5）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻和中度。

6）肝脏毒性：为ALT，AST和AKP升高。

7）脱发：发生率为80%。

8）局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。