雄激素非依赖性前列腺癌的治疗进展

雄激素非依赖性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）又称去势后复发（castration-recurrent prostate cancer，CRPC）或去势抗性（castration-resistant prostate cancer，CRPC）前列腺癌。早期前列腺癌为雄激素依赖性前列腺癌(androgen dependent prostate cancer，ADPC)，且大多数癌患者初始对内分泌治疗有效，但经过14～30个月的治疗后，ADPC逐渐变为对内分泌治疗无效的AIPC。AIPC的形成机制非常复杂，目前尚未完全阐明，大多涉及肿瘤异质性、雄激素基因扩增与突变、旁分泌/自分泌环路形成、癌基因与抑癌基因突变或表达异常以及信号转导通路的改变和肿瘤干细胞等[1]。山东省肿瘤医院放疗科韩大力

1.雄激素非依赖性前列腺癌的激素治疗

多数晚期患者最终停止对传统雄激素去势治疗（ADT）治疗的反应，并被归类为去势后复发（又称为去势抗性）。 研究显示，接受ADT的患者肿瘤微环境中自分泌和/或旁分泌雄激素的合成受到强化[2,3]。AIPC中来自非性腺源的雄激素信号否定了以前认为的AIPC对进一步的激素治疗耐药。 在转移性AIPC情况下显示出疗效的新型激素药物开发极大改变了AIPC治疗的模式。

1.1 醋酸阿比特龙

2011年4月，FDA批准了雄激素合成抑制剂醋酸阿比特龙（阿比特龙）联合低剂量强的松用于治疗存在转移性AIPC的患者，这些患者之前曾接受含有多西紫杉醇的化疗方案。

FDA批准用于多西他赛后的情况，基于的是在先前曾接受含多西他赛方案治疗的转移性AIPC患者中实施的一项三期随机安慰剂对照临床试验（COU-AA-301）的结果[4,5]。患者随机分组接受每日一次口服1000mg阿比特龙（n=797）或每日一次安慰剂（n=398），且两组每日均接受强的松。在最后的分析中，阿比特龙和安慰剂组的中位生存期分别为15.8个月对11.2个月（HR，0.74；95% CI，0.64-0.86；P<0.0001）[5]。至出现影像学进展的时间（5.6对3.6个月）、PSA降低（29%对6%）和疼痛缓解（44%对27%）也在阿比特龙治疗后获得改善[5,6]。

FDA对多西他赛的批准是在2012年12月10日，这是基于在无症状性或轻度症状转移性AIPC患者中实施阿比特龙和强的松（n=546）对比单纯强的松（n=542）的一项三期随机COU-AA-302试验的结果[7]。这个试验中大部分患者不使用麻醉品缓解癌症疼痛，并且没有患者患有内脏转移性疾病或此前接受过酮康唑治疗。 治疗后，共同主要终点影像学无进展生存期由8.3个月增加至16.5个月(HR，0.53；P < 0.001）。 中位随访49.2个月时，最后分析的总体生存期得到改善（34.7个月对30.3个月；HR，0.81；95% CI，0.70-0.93；P = 0.003）[8]。症状恶化的时间、化疗开始的时间、疼痛进展的时间和PSA无进展生存期等关键次要终点在阿比特龙治疗后显著改善，PSA降低（62%对 24%，>50% 降低）和影像学缓解（36% 对16% RECIST缓解）更常见。

使用阿比特龙/强的松最常见的不良反应（>5%）是疲劳（39%）；背部或关节不适（28%-32%）；外周性水肿（28%）；腹泻、恶心或便秘（22%）；低血钾（17%）；低血磷（24%）；房颤（4%）；肌肉不适（14%）；热潮红（22%）；尿路感染；咳嗽；高血压（22%，4%出现严重高血压）；尿频和夜尿；消化不良； 或上呼吸道感染。 导致停药的最常见药物不良反应包括谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶水平升高（11%-12%）或心脏疾病（19%，6%为严重）。 因此，在阿比特龙/强的松治疗期间，至少初始仍需按月监测肝功能、 血钾和血磷水平以及血压。也需对心脏疾病进行对症评估，尤其是对既往存在心血管疾病的患者。

1.2 恩杂鲁胺

2012年8月31日，FDA批准恩杂鲁胺（一种抗雄激素）用于治疗转移性AIPC患者，这些患者之前曾接受含有多西他赛的化疗方案。 该批准是基于一项三期随机安慰剂对照试验（AFFIRM）的结果[9,10]。AFFIRM按2：1的比例随机将1199位患者分为恩杂鲁胺组和安慰剂组，并且主要终点是总体生存期。 恩杂鲁胺治疗后，中位生存期从13.6个月增加至18.4个月（HR，0.63；P < 0.001）。 生存期在所有被分析的亚组中均得到改善。 次要终点也显著改善，包括PSA降低>50%的患者比例（54%对 2%）、影像学缓解（29%对 4%）、影像学无进展生存期（8.3对2.9个月）和至首次骨骼相关事件（skeletal-related event，SRE）时间（16.7月对13.3个月）。生活质量使用验证过的调查进行评估，恩杂鲁胺与安慰剂相比在生活质量上出现改善。不良事件为轻度，包括疲劳（34%对 29%）、腹泻（21%对 18%）、潮热（20%对 10%）、头痛（12%对 6%）和癫痫（0.6%对0%）。两组间的心脏疾病发生率没有差异。恩杂鲁胺的剂量为每日160 mg。AFFIRM研究中的患者维持GnRH 激动剂/拮抗剂治疗，并且可以接受骨骼支持治疗药物。恩杂鲁胺在FDA标签和本书中的癫痫风险分别为0.9%对0.6% [9,11]。

另一项三期试验在化疗前情况下研究了恩杂鲁胺。PREVAIL研究将1717位化疗初治的转移性前列腺患者随机分配接受每日恩杂鲁胺或安慰剂[12]。该研究由于治疗组中显示的获益而提前终止。与安慰剂组相比，恩杂鲁胺组显示出更好的无进展生存率（65%对14%； P <0.001），总体生存率（72%对63%；P < 0.001）。同样观察到了所有的次要终点的改善（如直到开始化疗或首次SRE的时间）。

因此，恩杂鲁胺成为多西他赛治疗前和治疗后转移AIPC患者的一种治疗选择，并且是不适合进行化疗患者的一个合理的选择。

2.化疗和免疫治疗

最近的研究已将这些治疗方案扩展到转移性AIPC患者，而其根据的是是否存在症状。

2.1 多西他赛

有2项三期随机临床试验在症状性或迅速进展患者中对以多西他赛为基础的治疗方案进行了评估（TAX327和SWOG9916）[13-15]。TAX327在1006位患者中比较多西他赛（每3周或每周用药一次）+ 强的松与米托蒽醌 + 强的松[15]。每3周一次多西他赛相比米托蒽醌获得了更高的中位总体生存期（18.9对16.5个月，P=0.009）。 这种生存获益在延长随访期中得到维持[15]。SWOG9916临床研究也显示多西他赛联合雌氮芥相比米托蒽醌 + 强的松改善生存期[13]。多西他赛被FDA批准用于转移性AIPC的治疗。 标准方案是每三周一次。 每3周的多西他赛的一种替代方法是每两周一次50 mg/m2的方案。 该方案基于的是对346位转移性AIPC患者的大型2期随机试验，试验将患者随机分配到每2周多西他赛组或每3周的多西他赛组，每组维持ADT和强的松[16]  。通过每2周方案治疗的患者平均生存期为19.5个月，相比之下是使用每3周方案的17.0个月（P = 0.015）。 每2周的治疗有更好的至进展时间和PSA下降率。 用每2周的多西他赛使耐受性得到改善；发热性中性粒率为4%，其他毒性和整体生活质量相似。

基于2项三期试验（ECOG 3805/CHAARTED和STAMPEDE）的结果，多西他赛被作为进展性雄激素刺激前列腺癌患者的一线选择被纳入[17,18]。CHAARTED将790位转移性、雄激素刺激前列腺癌患者随机分配接受多西他赛 + ADT或单纯ADT[19]。联合治疗组的患者经历了比ADT组患者更长的OS（57.6个月对44.0个月；HR，0.61；95% CI，0.47-0.80；P< 0.001）。 亚组分析表明，生存获益在65%有大体积病变的参与者中更为显著（HR，0.60；95% CI，0.45-0.81；P< 0.001）。 CHAARTED中的小体积病变患者可能从包含多西他赛而得到生存获益（HR，0.60；95% CI，0.32-1.13；P= 0.11），尽管两组的中位OS均未达到，并且患者人数较少。

STAMPEDE试验是一项多分组、多阶段的三期试验，M0和M1雄激素刺激前列腺癌患者均被包括[17]。M1人群中的结果基本证实在ADT加用多西他赛在CHAARTED试验中看到的生存优势。 在STAMPEDE，在1087位转移性疾病患者中没有评估病变范围，但ADT + 多西他赛组中所有M1疾病患者的中位OS为5.4年，对比单纯ADT组的3.6年（组间1.8年的差异，相比之下在CHAARTED中是1.1年的差异）。 STAMPEDE试验的结果看来证实了CHAARTED试验的结果。

在2016年版的指南中，专家组加入了多西他赛联合ADT和外照射放疗（external beam radiation therapy, EBRT）在合适的高风险或极高风险局限性病变患者中的使用。 该建议基于未发表的数据、专家组共识以及这项策略上的更有力数据有可能在未来出现的预期。

2.2 卡巴他赛

2010年6月，FDA批准卡巴他赛（一种半合成的紫衫烷衍生物）用于以前曾使用含多西他赛方案治疗的转移性AIPC患者。 在一项国际三期随机临床试验中[19]，755位进展性转移性AIPC患者被随机分组接受卡巴他赛25mg/m2或米托蒽醌12mg/mg2，并且各给予每日口服强的松。 与米托蒽醌组相比，卡巴他赛组的总体生存期提高2.4个月（HR，0.72；P < 0.0001）。 卡巴他赛组中生存期的改善被较高的毒性死亡率抵消（4.9%对1.9%），这在很大程度上是由于败血症和肾衰发生率上的差别。 接受卡巴他赛治疗的患者中有7.5%出现发热性中性粒细胞减少，而米托蒽醌治疗患者中的相应比例为1.3%。 接受卡巴他赛治疗的患者中严重腹泻（6%）、疲劳（5%）、恶心/呕吐（2%）、贫血（11%）以及血小板减少（4%）的发生率也较高，这说明在此种情况下需要警惕、治疗或预防发热性中性粒细胞减少。 一项中位随访时间为25.5个月的更新分析显示这种生存获益得到维持[20]。

2.3 Sipuleucel-T

2010年4月，Sipuleucel-T做为首个新一类癌症免疫治疗药物获得了FDA的批准。 这种自体癌症“疫苗”涉及采集每一位患者的含有抗原呈递细胞的白细胞部分，将这些细胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（PAP-GM-CSF重组融合蛋白），然后将这些细胞重新回输。 这项枢纽临床试验是一项三期多中心随机双盲试验（D9902B）[21]。512位存在微小症状或无症状性转移性AIPC的患者在此研究中以2:1的比例随机分组接受Sipuleucel-T或安慰剂。 疫苗组的中位生存期为25.8个月，与之相比，对照组为21.7个月。 Sipuleucel-T治疗使得死亡风险降低了22%（HR=0.78；95% CI，0.61-0.98； P = 0.03）。 常见并发症包括轻度到中度畏寒（54.1%）、发热（29.3%）和头疼（16.0%），这些并发症通常都是暂时性的。

3.AIPC患者的骨骼健康相关药物

一项多中心研究中，643位患有AIPC和无症状性或轻度症状性骨转移的患者经随机分组接受每3周一次的静脉内唑来膦酸或安慰剂[22]。第15个月时，唑来膦酸4 mg组中出现SRE的患者人数少于安慰剂组（33%对44%，P = 0.02）。 24个月时的更新报告显示至首次骨骼相关性事件的中位时间增加（488天对 321天；P = 0.01）[22]。总体生存期未发现显著差异。 其它双膦酸盐类尚未显示出可有效预防疾病相关性骨并发症。

一项随机、双盲、安慰剂对照研究在AIPC患者中对比了地诺单抗和唑来膦酸的疗效[23]。两组中SRE的绝对发生率相似；然而，与唑来膦酸组相比，地诺单抗组首次SRE的中位时间推迟了3.6个月（20.7对17.1 个月，非劣效性P = 0.0002，优效性P = 0.008）。地诺单抗组的重要SRE发生率与唑来膦酸组相似，包括脊髓压迫症（3%对 4%）、需要放疗（19%对 21%）和病理性骨折（14%对15%）。

针对唑来膦酸和地诺单抗所报告的治疗相关性毒性类似，其中包括低钙血症（更常见于地诺单抗，13%对 6%）、关节痛和颌骨坏死（ONJ，发生率1%-2%）。 虽然并非全部，大部分出现ONJ的患者之前都先发生牙齿疾病[24]。

4.AIPC的动态管理

4.1 去势初治疾病进展

进展性去势初治疾病患者对治疗的选择取决于是否存在远处转移。 M0期疾病患者可接受睾丸切除术或ADT加促黄体素释放素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH，也被称为促性腺激素释放激素，luteinizing hormone-releasing hormone，GnRH）拮抗剂或联合雄激素阻断，患者也可接受观察，直至症状出现或即将出现。 M1期疾病患者的选择包括：1) 睾丸切除术；2) LHRH激动剂 ± 抗雄激素至少7天，以防止急剧增加；3) LHRH拮抗剂； 4) 联合雄激素阻断；或5) 连续ADT和多西他赛（75 mg/m2）±强的松6个周期。

基于STAMPEDE试验预先计划的亚组分析，不应将多西他赛给予M0期进展性去势初治前列腺癌患者，该试验未显示出M0期疾病参与患者的OS获益。330 可向有小体积转移病变的患者给予多西他赛联合ADT的早期治疗；然而，他们的获益的确定性不及较大体积病变患者，因为该在亚组他们从治疗中比男性具有更高的容量少病一定好处，因为这个亚组在ECOG CHAARTED研究或类似的欧洲试验（GETUG-AFU 15）中没有生存结局的明确改善[18，25，26]。随机对照试验的荟萃分析也得出结论，认为多西他赛在这种情况下提供了一个显著OS获益，没有证据表明获益依赖于病变体积[27，28]。

在局部治疗后生化复发的情况下，应首先确定患者是否适合补救治疗。 选择接受ADT的患者应考虑间歇性治疗方法。 开始进行ADT的时机应根据PSA的变化速度、患者焦虑程度以及潜在的副作用进行个体化调整。PSA倍增时间较短或PSA变化迅速以及预期寿命较长的患者，应当鼓励其考虑尽早接受ADT治疗。PSA倍增时间较长并且年龄较大的患者非常适合进行观察。

对于转移性患者，应询问其与ADT相关的不良影响。 经历过显著ADT副作用的患者应使用间歇性ADT。一些没有ADT相关发病的患者可能发现不值得承担间歇性ADT治疗的不确定性。间歇性ADT要求密切监测PSA和睾酮水平，尤其是在停止治疗期间，患者可能需要在出现疾病进展征兆时转为连续性ADT治疗。联合雄激素阻断治疗增加了成本和副作用，并且尚缺乏联合雄激素阻断比ADT更有效的前瞻性随机证据。

4.2 进展为AIPC

主要ADT期间疾病进展为AIPC的患者应当接受试验室评估来确定睾酮的去势水平（<50 ng/dL）。影像学检查可被用来监测远处转移征兆。影响影响学检查频率的因素包括个体风险、年龄、患者总体身体健康状况、PSA变化速度和Gleason分级。如后面中讨论的那样，应当根据肿瘤转移状况对很多全身性治疗方案加以考虑。

4.3 无转移征象AIPC

对于没有远处转移征象（M0）的患者，首选是参加临床试验。 观察是另一种选择，尤其是PSA倍增时间 ≥10个月，因为这些患者将拥有相对惰性的疾病史[29]。二线激素治疗主要是PSA倍增时间（<10个月）较短患者的选择，因为雄激素受体可能保持活性。对于在接受联合雄激素阻断后发生进展的患者，抗雄激素治疗应当中断，从而排除“抗雄激素撤药反应”[30，31]。二线激素治疗可以是抗雄激素药（对于初始接受药物或手术去势的患者）、抗雄激素撤退、酮康唑（肾上腺酶抑制剂）± 氢化可的松、皮质类固醇、己烯雌酚（DES）或其它雌激素类药物[32，33]。然而，在尚未接受过多西他赛为基础的化疗的患者中进行的随机临床试验中，所有这些策略均未能表现出延长生存期的效果。

4.4 前列腺小细胞癌

患者采用ADT不再有效以及转移测试呈阳性时应考虑前列腺小细胞癌的可能。 初始Gleason评分为9或10分的患者尤其有此风险。 这些相对罕见的肿瘤与低PSA水平相关，尽管存在大量转移性灶和内脏病变[34]。应考虑取病变活检，以确定病人的小细胞组织形态学[35]。由于前列腺小细胞癌的行为与肺小细胞癌相似，这些病例可以采用细胞毒性化疗（即顺铂/依托泊苷、卡铂/依托泊苷、多西他赛/卡铂）处理[36，37]。参与临床试验是另一种选择。前列腺小细胞癌和神经内分泌的前列腺癌是不同的，后者的组织学可能更常见，应该不影响治疗。

4.5 转移性AIPC

所有转移性AIPC患者应维持血清睾酮的去势水平（<50 ng/dL），并接受最佳支持治疗。 具体情况下的治疗选择在下面讨论。

4.5.1 骨转移

对于存在AIPC和骨转移的患者，建议采用每3至4周一次唑来膦酸或每4周120mg地诺单抗来预防或延迟疾病相关性骨相关事件（SRE）（1类推荐）。SRE包括病理性骨折、脊髓压迫症、骨骼手术或骨EBRT。唑来膦酸或地诺单抗在AIPC和骨转移患者中的最佳治疗时间仍未确定。因此建议通过对高风险患者的口腔卫生、基线牙科评估以及治疗期间避免侵入性牙科手术来降低ONJ风险[38]。如果必须进行侵入性牙科手术，治疗应延迟，直到牙科医师确认患者已从该牙科手术中完全恢复。推荐接受地诺单抗或唑来膦酸的患者通过补充钙剂和维生素D来预防低钙血症。

需要监测肌酐清除率来指导唑来膦酸用药。对于肾功能损伤（肌酐清除率估计为30-60ml/min）患者，应当降低唑来膦酸剂量，并在肌酐清除率<30ml/min时停止用药[39]。地诺单抗可用于肾功能损伤甚至正在接受透析的患者，但出现严重低钙血症和低磷血症的可能性较高，而且地诺单抗的用药剂量、用药时间安排以及安全性均未确定。在肌酐<30ml/min或正在接受血液透析的55位患者中实施的一项单独研究评估了60mg剂量地诺单抗的使用情况[40]。开始地诺单抗治疗前应纠正低钙血症，而地诺单抗治疗期间需要监测血钙水平，并建议在唑来膦酸治疗期间进行同样监测，需要时进行补充。临床研究仍处于预防骨骼疾病或推迟其发病的阶段。

一项随机三期试验显示地诺单抗与安慰剂相比延迟骨转移达4个月，该试验包括1432位具有骨骼受累高风险的非转移性AIPC患者[41]。总体生存期并没有改善，地诺单抗这项具体作用没有被FDA批准。

镭-223是治疗症状性骨转移但无内脏转移的1类推荐治疗选择。 在治疗开始和随后每次注射前都要按照FDA标签行血液评估[42]。在临床试验外联合镭-223和化疗（如多西他赛）有可能造成骨髓抑制[42]。镭-223可与地诺单抗或唑来膦酸联用。

对姑息性化疗或全身性止痛药无效且不适合进行局部EBRT的广泛转移性、疼痛、骨骼受累患者，锶-89（89Sr）或钐-153（153Sm）全身性放疗偶尔会见效[43]。开始这项治疗前应当考虑骨髓抑制风险，这可能影响接受其它全身性化疗的能力。

4.5.2 无症状或症状轻微

基于三期随机试验的证据，对于无症状或症状轻微、有良好体能状态（ECOG 0-1）、预期寿命>6个月且无肝转移的患者，Sipuleucel-T是1类推荐[21]。Sipuleucel-T尚未在内脏转移患者中进行过研究。 临床医生和患者应当意识到，常见的治疗获益标志（PSA降低、骨扫描或CT扫描改善）通常不会显现，因此利用现有的检测方法并不能确定个体患者是否获益。Sipuleucel-T治疗之后的治疗应当根据临床指征进行，尤其是在出现症状时。

4.5.3 无内脏转移

恩杂鲁胺和阿比特龙联合强的松是作为无症状、化疗初治和转移性AIPC患者一线治疗得到1类推荐的2种新治疗方法。阿比特龙应当与每日两次、每次口服5mg的强的松一起使用。 阿比特龙不应与食物同时服用，以防止治疗产生的盐皮质激素过量症状。 这些症状包括高血压、低血钾和周围性水肿。应当在治疗期间密切监测血清电解质和血压。 接受恩杂鲁胺治疗的患者没有饮食限制，并且允许但不是必须联合强的松[9]。

多西他赛+强的松是治疗症状性转移的传统主体（1类推荐）。多西他赛通常不用于无症状患者，但是当患者显示快速进展或内脏转移征兆时，尽管缺乏症状可以考虑。镭-223是治疗症状性骨转移但无内脏转移的1类推荐治疗方案。

其他选择包括参与临床试验和二线激素治疗（抗雄激素、抗雄激素撤退、酮康唑 ± 氢化可的松、皮质类固醇、DES或其它雌激素）。

4.5.4 内脏转移

对于有内脏转移的症状性AIPC，每3周一次的多西他赛和强的松是首选一线化疗方案（1类推荐）。单纯PSA升高并不能确定多西他赛治疗失败；已经发现在多西他赛中加入雌氮芥会增加副作用，但不会增强疗效，因此不建议采用[44]。恩杂鲁胺是这种情况下的另一个1类推荐。阿比特龙尚未在未接受多西他赛治疗的症状性AIPC患者中进行正式评估。因此，它在这些患者中的使用为2A类推荐。对于不适合多西他赛治疗或拒绝化疗的患者，阿比特龙+强的松也是一种合理的治疗方案。

单用镭-223尚未显示能够延长内脏转移或巨块型淋巴结转移（>3-4cm）病变患者的生存期，因此不推荐在这种情况下使用。

米托蒽醌可为无法耐受多西他赛的有症状患者提供姑息益处[45，46]。可选择临床试验和二次激素治疗。

4.5.5 恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后进展

恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后疾病进展的患者有以下选择：多西他赛+强的松（1类）、阿比特龙+强的松（如果先前给予恩杂鲁胺治疗）、恩杂鲁胺（如果先前给阿比特龙）、镭-223（针对以骨转移为主无内脏转移的疾病）（1类推荐）、Sipuleucel-T（如果无症状或症状轻微并且无内脏或肝转移，预期寿命> 6个月，ECOG评分0-1）、临床试验或二线激素治疗。 所有患者可继续完成所有治疗选择，并应接受最佳支持治疗。

4.5.6 多西他赛治疗后进展

对于转移性AIPC患者采用多西他赛治疗失败后的其它最佳治疗方案尚未达成共识。 选择包括阿比特龙+强的松（1类推荐）、恩杂鲁胺（1类推荐）、镭-223（针对以骨转移为主无内脏转移的疾病）（1类推荐）、Sipuleucel-T（如果无症状或症状轻微并且无内脏或肝转移，预期寿命> 6个月，ECOG评分0-1）、临床试验、再次使用多西他赛、替代化疗（米托蒽醌）和二线ADT。 所有患者可继续完成所有治疗选择，并应接受最佳支持治疗。

阿比特龙/强的松和恩杂鲁胺均代表了转移性AIPC的多西他赛化疗失败后的一种新治疗标准（1类推荐），前提是这些药物未在多西他赛之前使用。

NCCN专家组将卡巴他赛纳入到症状性转移AIPC患者经多西他赛治疗失败后的二线治疗方案中。 基于三期随机临床研究的数据，该推荐为1类；但是，延长生存期相对短暂，并且副作用相对较大[19]。医生应当遵循当前的预防性使用白细胞生长因子的指南，尤其是对于这一已经过大量治疗的高风险人群。 此外，支持性治疗应当包括止吐药（包括预防性抗组胺药物、H2受体拮抗剂以及预防性使用皮质类固醇）和对症抗腹泻药物。卡巴他赛尚未在肝功能不全患者中进行试验，因此不应用于这些患者。一旦临床疾病进展或出现不能耐受，就应停止使用卡巴他赛。

决定是否应开始对多西他赛治疗过的AIPC患者进行治疗，应当基于这些药物在安全性、有效性和耐受性上是否存在高水平证据以及该证据对于个体患者的适用性。应考虑是否此前接受过这些药物的治疗。尚无数据能预示这些药物在转移性AIPC患者中的用药顺序，并且一些数据显示阿比特龙和恩杂鲁胺具有交叉耐药性[47-49]。尚未报告有随机试验对比这些药物，也没有预测性模型或生化标记物能够识别出可能获益于其中任一药物的患者。专家组正在等待有激动人心的数据加以验证，数据提示AR-V7可能有助于选择治疗[50]。治疗方案的选择在很大程度上是基于包括患者偏好、既往治疗、有无内脏病变、症状以及潜在的副作用在内的临床考虑。NCCN建议通过影像学（即CT、骨扫描）、PSA检测和临床检查对患者进行密切监测，以发现疾病进展证据。如果PSA或骨扫描结果变化可能是暂时性急剧加重而非真正的临床疾病进展，则应继续治疗直至疾病进展或对药物不耐受[51]。对于仍可做为全身性治疗候选者的患者，按顺序使用这些药物是合理方案。

NCCN的专家小组成员一致认为，再次使用多西他赛可能对某些患者（在此情况下是2A类推荐，而不是1类推荐）有用，尤其是未显示出既往多西他赛治疗时确定性进展证据的患者。一些转移性AIPC患者可以视作不适合紫杉烷化疗；这种患者可以考虑镭-223或二线激素药物。此外，对于不适合基于紫杉烷的治疗方案的患者，米托蒽醌仍可做为姑息治疗方案，其依据是表现出姑息效果的以往随机研究[45，46]。没有化疗方案证明在卡巴他赛之后改善生存或的生活质量，尽管米托蒽醌之外的几种全身性药物已在临床试验中显示出姑息和放射影像学缓解效果（即卡铂、环磷酰胺、多柔比星、长春瑞滨、卡铂/依托泊苷、多西他赛/卡铂、吉西他滨/奥沙利铂、紫杉醇/卡铂[52-61]）。低剂量的强的松或地塞米松在化疗耐药情况下可提供姑息效果[62]。尚未证明联合方案比序贯单药治疗方案有更大的生存获益，而采用联合治疗方案的毒性更高。在医生和患者对于治疗目标和风险/副作用以及各种替代方案进行知情讨论后，可以考虑使用这些药物治疗，期间必须包括最佳的支持性治疗。鼓励参与临床试验。

一项三期Sipuleucel-T临床试验中，18.2%的患者之前曾接受过化疗（包括多西他赛），因为入选资格要求包括入选前3个月内不得接受化疗以及入选前1个月内未使用过类固醇[21]。这些患者无症状或为症状轻微。一项亚组分析中，之前曾接受以及之前未接受化疗的患者均可从Sipuleucel-T治疗中获益。

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