肺癌的免疫临床治疗进展

       肺癌的免疫治疗进展很快，我最近完成了一篇该领域的综述，希望对大家有所帮助。

       最新肿瘤流行病学调查[1]显示，男性原发性支气管肺癌的发病率和死亡率居所有恶性肿瘤首位，女性肺癌死亡率也高居所有恶性肿瘤第二位。由于肺癌的恶性程度较高，并且60%的患者在确诊时已属中晚期，失去手术机会而预后极差，发展中国家肺癌患者的5年生存率仅8.9%，手术、化疗和放疗为主的综合治疗的疗效并不令人满意，寻找肺癌治疗的新策略成为研究的焦点[2]。随着分子生物学和免疫学理论及科研技术的发展，免疫治疗再次引起了研究者浓厚的兴趣。2008年《新英格兰医学杂志》报道1例晚期黑色素瘤的免疫治疗取得成功[3]，该患者为全身多处转移病例，经自身CD4+T细胞治疗后所有病灶消失，经随访26个月长期生存。2011年的诺贝尔医学奖也授予从事肿瘤免疫治疗相关的3位科学家，预示了免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的广阔前景。但时至今日，美国食品药品监督管理局和欧洲药物学会尚未批准针对肺癌的疫苗或者免疫治疗技术，提示肺癌的免疫治疗仍需要大量深入的研究。

1  肺癌免疫治疗有效性得到初步确认

       长期以来免疫治疗对肺癌的作用存在争议，学者们认为肺癌是一种免疫原性较弱的恶性肿瘤[4]。研究者[5]对188例肺癌标本进行的DNA测序发现，26个常见的突变基因均与免疫无关，认为免疫治疗用于肺癌治疗[a1] 缺乏生物学基础，难以取得理想的效果。但是这种观点随着免疫学的基础和临床研究进展[a2] 而受到了挑战，并且由于免疫治疗具有高度特异性和维持患者长期生存的潜在优势，正吸引了[a3] 不少学者潜心于该领域的研究[6]。

      最新的一项荟萃分析[7]评估了免疫治疗对进展期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的疗效，取得了令人鼓舞的结果。研究包括12个随机临床试验共计3,134例肺癌患者，其中有1,570例男性和1,564例女性患者，均经病理学证实为Ⅲa、Ⅲb和Ⅳ期的进展期肺癌患者。研究者将总生存期（overrall survival,OS）、无疾病进展生存期（progression free survival, PFS）、完全缓解、部分缓解和总有效率确定为有效终点指标。结果发现与对照组比较，免疫治疗组（单克隆抗体、细胞因子和疫苗）的未分层OS、PFS、部分缓解率和总有效率明显改善（P分别为0.0007, 0.0004, 0.002, 0.003），但完全缓解率改善并不明显（P=0.97）。亚组分析发现单克隆抗体可明显改善患者的PFS、部分缓解率和总有效率，并且显示出改善OS的趋势。研究仅观察到1项明显的免疫治疗相关不良反应。未发现疫苗与对照组在不良反应方面的差异，而细胞因子疗法可诱发3种严重不良反应。从而认为免疫治疗对进展期NSCLC有明确疗效，如能解决过敏和不良反应问题，单克隆抗体有望成为肺癌的标准补充治疗，丰富肺癌综合治疗的内容。

2  肺癌的单克隆抗体治疗

2.1  依普利单抗  依普利单抗Ipilimumab是针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4）的一种单克隆抗体。正常情况下T细胞激活后可表达CTL-4，后者与同样表达T细胞表面的CD28分子竞争性结合位于抗原呈递细胞（antigen presenting cells, APC）表面的B7家族免疫分子，从而抑制B7家族分子与CD28的结合效率，进而影响T细胞的活化，最终降低细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤效力。依普利单抗可通过阻断CTLA-4与其配体B7分子的结合，从而可以促进T淋巴细胞的活化与增殖，达到提高机体对肿瘤的细胞免疫和体液免疫反应的抗瘤作用[8]。值得一提的是，该药是近30年来首个被证明能延长晚期黑色素瘤患者生存的免疫类药物。

      最近报道的一项Ⅱ期临床研究[9]评价了该药联合化疗治疗肺癌的活性和安全性。研究将首次接受化疗的204例肺癌患者随机分为3组：紫杉醇加卡铂联合安慰剂对照组、紫杉醇加卡铂联合同步依普利单抗治疗组（4个疗程的化疗同步使用依普利单抗，后续2个疗程的安慰剂联合化疗）、紫杉醇加卡铂联合序贯依普利单抗治疗组（2个疗程的安慰剂联合化疗后续4个疗程的依普利单抗联合化疗）。依普利单抗采用每3周1次的静脉给药方式。合格的入选患者继续进行安慰剂和依普利单抗的维持治疗。对治疗反应的判断采用免疫治疗相关反应标准和改良的世界卫生组织实体瘤疗效标准。主要终点指标为免疫相关无疾病进展生存期（immune-related progression-free survival, irPFS），其它终点指标为PFS、最佳总有效率（best overall response rate, BORR）、免疫相关最佳总有效率（immune-related BORR, irBORR）和安全性评价。结果发现序贯免疫治疗的irPFS明显优于安慰剂对照组（HR=0.72, P =0.05），并能改善PFS（HR=0.69, P=0.02）。但同步免疫治疗组没有得到阳性结果（HR=0.81,P=0.13）。序贯免疫治疗、同步免疫治疗和对照组的中位irPFS分别为5.7个月、5.5个月和4.6个月，中位PFS分别为5.1个月、4.1个月和4.2个月，irBORR分别为32%、21%和18%，BORR分别为32%、21%和14%，中位OS分别为12.2个月、9.7个月和8.3个月，3到4级免疫相关不良反应总发生率分别为15%、20%和6%。研究结果发现依普利单抗联合化疗可有效提高irPFS和PFS，支持进一步开展后续研究全面评价其疗效。

2.2  程序性死亡分子1抗体（programmed death-1, PD-1） PD-1属于抑制性共刺激分子，表达在活化的T细胞，其受体表达于肿瘤细胞以及肿瘤微环境的基质细胞，两者结合后可诱发T细胞功能的抑制而诱导免疫逃逸。PD-1抗体阻断PD-1与其受体的结合，从而避免T细胞的免疫耐受。最近的一项研究评价了PD-1抗体对多种实体瘤的活性。该项Ⅱ期临床研究[10]共纳入包括晚期黑色素瘤、肺癌、肾癌在内的实体瘤共296例，给予的剂量区间为0.1mg/kg-10mg/kg，每2周给药1次，每8周进行1次疗效评价，纳入病例可用药至12周以上，直到出现疾病进展或者完全缓解。结果发现14%的患者出现3到4级不良反应，没有确定最大耐受剂量。其中共236例患者可进行客观疗效评价，NSCLC的缓解率为18%，并且疗效持久。此外，在用药前检测了肿瘤标本的PD-1表达状态检测，其中1