他汀类药物与2型糖尿病之间存在联系？

他汀类药物与2型糖尿病之间存在联系？

十多年来，研究表明他汀类药物的使用与2型糖尿病（T2D）之间存在联系。米国食品药品监督管理局在2012年警告说，这些药物的标签显示，高血糖和糖基化血红蛋白（A1c）水平的风险增加。

然而，在同一警告中，米国食品药品监督管理局表示，它“继续相信他汀类药物的心血管益处大于这些小风险的增加。”

事实上，尽管该警告在当时引发了许多讨论，近年来还引发了一些荟萃分析和其他观察研究，但这一结论似乎在临床医生和社会指南中站得住脚。

例如，在《英国医学杂志》(BMJ)上发表的关于他汀类药物糖尿病风险的实践指南中，佛罗里达州奥兰多VA医疗保健系统的医学博士Ishak Mansi及其同事写道：

使用他汀类药物的糖尿病的这种潜在不利影响不应该成为在需要时开始他汀类药物治疗的障碍。

米国佛罗里达州奥兰多VA医疗保健系统

他们还呼吁进一步研究来回答诸如：停用他汀类药物后，他汀相关糖尿病是否可逆?间歇性用药是否能在保持心血管益处的同时将这种风险降至最低?

一项针对糖尿病高危人群的早期研究发现，在接受安慰剂、二甲双胍或生活方式干预的同时也开始他汀类药物治疗的患者中，10年的糖尿病发病率明显更高。

纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院的医学博士Jill Crandall及其同事总结道:

对于个体患者来说，糖尿病风险的潜在适度增加显然需要与他汀类药物治疗相关的心肌梗死、中风和心血管死亡的持续和高度显著的降低相平衡。

纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院

同样，俄亥俄州克利夫兰诊所内分泌、糖尿病和代谢部荣誉退休教授Byron Hoogwerf最近发表的一篇评论题为《他汀类药物可能会增加糖尿病，但利大于弊》(Statins may increase diabetes, but benefit still outweighs risk)。

俄亥俄州克利夫兰诊所

罗苏伐他汀vs阿托伐他汀

该领域的最新研究分析了韩国12家医院对4400名冠状动脉疾病患者的LODESTAR随机对照试验，并比较了与单个他汀类药物相关的风险。

韩国首尔延世大学医学院医学博士Myeong-Ki Hong指出：

这项研究是由评估临床结果的“有限”研究推动的，包括根据他汀类药物类型评估糖尿病风险。

Hong和同事比较了3年来服用罗苏伐他汀（平均每日剂量17.1毫克）或阿托伐他汀（平均每日剂量36毫克）的人患糖尿病的风险。

虽然这两种他汀类药物都能有效预防心肌梗死、中风和死亡，但服用罗苏伐他汀的人新发T2D的发生率更高，需要开始使用抗糖尿病药物（7.2% v 5.3%；危险比[HR]，1.39）和白内障手术（2.5% v 1.5%；HR，1.66）。

总体而言，新发T2D的HR为1.29 (95% CI, 1.01 - 1.63;P = .04)。

Myeong-Ki Hong 医学博士，延世大学医学院，Severance心血管医院，韩国首尔

Hong指出：

新发糖尿病和白内障的百分比与之前关于他汀类药物治疗动脉粥样硬化性心血管疾病患者的研究一致。

需要进一步研究这些结果，更频繁地测量血糖和糖化血红蛋白水平以检测新发糖尿病，并定期进行眼科检查以检测白内障。

然而，当使用瑞舒伐他汀而不是阿托伐他汀时，我们……强调细致监测和适当的生活方式干预的重要性，以降低新发糖尿病或白内障的风险。

克利夫兰诊所心脏和血管研究所首席学术官、医学博士Steven Nissen不相信，并表示这项研究“没有提供关于这些药物使用方面的有用见解”。

Steven Nissen博士指出：

调查人员使用了他们想要的任何剂量，作者只报告了3年后的中位剂量。由于罗苏伐他汀的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇略有减少，相对剂量实际上更高。

我们知道新发的他汀类糖尿病是剂量依赖性的。糖尿病发病率的P值是微不足道的（非常接近P = 0.05）。因此，糖尿病数据无法令人信服......鉴于开放标签给药对脂质的影响相对相似，类似的疗效并不令人惊讶。

巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院高级脂质疾病计划和数字健康实验室主任、医学博士Seth Shay Martin也评论了结果。他说，这些发现“符合现有知识和当前准则”。因此，这项研究不应该影响处方。

Martin指出：

尽管研究表明，与阿托伐他汀相比，罗苏伐他汀与新发糖尿病需要抗糖尿病和白内障手术的更高风险相关，但鉴于该研究的开放标签性质，这些发现应谨慎解释，并需要进一步调查。

他汀类药物的平均每日剂量略低于二级预防的目标。

理想情况下，冠心病患者每天服用20 - 40毫克瑞舒伐他汀或40 - 80毫克阿托伐他汀。

此外，患者的低密度脂蛋白胆固醇水平没有得到优化。

平均LDL-C为1.8至1.9 mmol/L，相当于70至73 mg/dL。在目前的治疗时代，我们通常治疗冠心病患者的LDL-C水平<70 mg/dL，通常<55 mg/dL。

约翰霍普金斯医学院，米国巴尔的摩

Martin继续指出：

白内障的发现特别奇怪。他汀类药物治疗对白内障的影响由来已久，最初是因为对小猎犬的研究。然而，来自他汀类药物试验的高质量证据并未显示出白内障的风险。

那么，哪种他汀类药物引发新发糖尿病的风险最低？

正如Hong所指出的，在比较特定他汀类药物之间的风险时，文献很少。一些研究表明，风险可能取决于个人及其特定风险因素，以及处方他汀类药物的剂量和强度。

最近的一项研究表明，虽然患糖尿病的总体机会很小，但从多年接触来看风险时，阿托伐他汀、罗苏伐他汀和洛伐他汀的风险最大，而普拉伐他汀和辛伐他汀的风险较低。

氟伐他汀和皮塔伐他汀的风险似乎也较低，但长期服用这些药物的研究患者太少，无法纳入子分析。

根据米国心脏协会（AHA）和米国糖尿病协会(ADA)的最新指南以及他汀类药物相关糖尿病临床指南的发现，Hoogwerf在评论中建议，在开始任何类型的他汀类药物治疗之前的共同决策包括以下考虑/讨论要点：

对于所有患者：筛查以确定基线血糖状态；降低胆固醇的非他汀类药物疗法；以及与糖尿病风险增加相关的变量，包括抗高血压药物。

对于没有T2D的患者：发展T2D的可能性；他汀类药物的类型和剂量；他汀类药物的好处“通常远远大于”患糖尿病的风险。

对于T2D患者：对血糖控制的可能产生的小的不良影响；他汀类药物在降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险方面的益处，“显著大于”A1c的小幅增加；以及用降糖疗法缓解他汀类药物的血糖不良影响。

值得注意的是，米国心脏协会和米国糖尿病协会的指南，以及其他方面，也强调这样的讨论应该包括减肥的重要性，定期锻炼，坚持健康的生活方式，以减轻糖尿病和心脏病的风险，使用或不使用他汀类药物。

附：相关研究背景

冠状动脉疾病患者被认为是未来动脉粥样硬化性心血管事件的高风险或非常高风险的人群，建议强化降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平。

在各种降脂药物中，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)是治疗的基础，高强度他汀类药物通常是冠状动脉疾病患者降LDL胆固醇治疗的选择。

医生不仅要决定他汀类药物的强度(高、中、低)，还要决定他汀类药物的类型; 然而，尽管先前的研究已经根据不同剂量的他汀治疗冠心病患者血脂异常的临床结果进行了评估，但临床试验尚未充分评估不同类型他汀的效果。

此外，很少有随机临床试验直接比较两种最有效的他汀类药物瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在冠状动脉疾病患者中的长期临床结果。

除了他汀类药物在降低LDL胆固醇水平和未来不良心血管事件风险方面的功效外，在实际应用中也应考虑安全性问题，包括他汀类药物相关的不良反应和不耐受。

与他汀类药物相关的肌肉症状和其他与他汀类药物相关的对葡萄糖稳态或肝肾功能的不良反应在高效他汀类药物中比在低效他汀类药物中更常见。

然而，尽管各种他汀类药物相关的不良反应已被报道，但尚不清楚这些不良反应是由于药物本身还是药物类别的影响。

因此，研究团队进行了LODESTAR(低密度脂蛋白胆固醇靶向他汀类药物治疗与基于强度的他汀类药物治疗冠心病患者)试验，这是一项多中心随机试验，旨在治疗冠心病患者的血脂异常。

这项LODESTAR试验的二级分析侧重于瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗冠状动脉疾病患者3年以上的疗效和安全性。