一文搞定非布司他的8个临床运用要点！

     抑制尿酸合成的别嘌醇和非布司他、促尿酸排泄的苯溴马隆是目前我国临床最常用的 3 种降尿酸药物。非布司他（febuxostat）是一种口服选择性黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）抑制剂，下面介绍非布司他的用药注意事项：

01、什么样的高尿酸/痛风病人适合使用非布司他？

    非布司他是抑制尿酸合成的药物，适合尿酸生成过多的患者。

02、血尿酸升高如何进行临床分型？

     可以依据 24 小时尿尿酸和尿酸排泄分数 2 个指标，将高尿酸血症进行临床分型。即肾脏排泄不良型、肾脏负荷过多型、混合型和其他型。
    尿酸排泄分数（FEUA）（以百分数表示）=（血肌酐 × 尿尿酸）/（血尿酸 × 尿肌酐）×100%
    根据 24 h 尿尿酸和尿酸排泄分数将患者分为 4 型：
① 肾脏排泄不良型：24 h 尿尿酸 ≤ 600 mg（3.57 mmol），且 FEUA < 5.5%；
② 肾脏负荷过多型：24 h 尿尿酸 > 600 mg，且 FEUA ≥ 5.5%；
③ 混合型：24 h 尿尿酸 > 600 mg 且 FEUA < 5.5%；
④ 其他型：24 h 尿尿酸 ≤ 600 mg 且 FEUA ≥ 5.5%。
    既往研究显示，约80%~90%的原发性高尿酸血症属于尿酸排泄不良型，少部分由尿酸生成过多引起。

03、无症状高尿酸患者适合使用非布司他吗？

     非布司他不适用于无症状高尿酸血症患者，《2019中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》中推荐别嘌醇或苯溴马隆为无症状高尿酸血症患者降尿酸的一线用药，《2020ACR痛风管理指南》中不推荐对无症状高尿酸血症患者进行降尿酸治疗。
     非布司他起始降尿酸作用强烈，而尿酸降太快就可能导致关节内的尿酸盐晶体溶解和崩解，导致大量游离尿酸盐结晶出现，从而引起人体巨噬细胞、中性粒细胞的注意，会诱发急性痛风性关节炎。原本无症状的高尿酸血症因为服用非布司他变为有症状的痛风性关节炎，无疑得不偿失。
     所以建议无症状高尿酸血症患者控制饮食、有氧运动、加强饮水、注意作息、改变习惯，从生活方式上让尿酸降下来。

04、非布司他在临床上如何使用？

     中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）推荐：非布司他起始剂量为20mg/d，2~4周后血尿酸水平仍未达标，可增加20mg/d，最大剂量为80mg/d。
     非布司他服药不受食物和胃酸的影响，建议可以每日早餐后服用。
     对于非布司他服用的起始剂量，考虑到该药起始药效较强，建议初始服用剂量为20mg，如2周后检测血尿酸水平，血尿酸水平平稳下降，则无须减量；如血尿酸水平未有明显下降，则加量至40mg；此后血尿酸如果继续不达标，那么可加量至80mg。
     起始小剂量用药，也是为了避免非布司他可能造成的不良反应比如心动过速、胃肠道不适等；同时也是为了让尿酸下降平稳，从而避免溶晶痛的情况发生。

05、非布司他的药物相互作用应注意哪些问题？
氢氯噻嗪：无需剂量调整  解读：非布司他是抑制尿酸合成的药物，适合尿酸生成过多的患者。

硫唑嘌呤或巯嘌呤：禁止联用  解读：非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。非布司他可能会提高硫唑嘌呤或巯嘌呤在血浆中的浓度，从而导致中毒。

茶碱：监测茶碱的血药浓度  解读：非布司他可升高茶碱的血药浓度。非布司他对黄嘌呤氧化酶的抑制作用，可导致经尿排泄的1－甲基黄嘌呤（茶碱的一种主要代谢物）含量增大约400倍。

他汀类药物：注意肌肉毒性  解读：据文献报道，有3例患者常年服用他汀类降血脂药物（瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀各1例），在加用非布司他后出现横纹肌溶解症状，痊愈后再次服用他汀类药物均未复发。

06、服用非布司他后多久复查尿酸？

    使用非布司他治疗2周后即可进行血尿酸的再检验，并根据监测结果考虑调整用药剂量。待尿酸控制相对平稳后，监测间隔可稍微延长，1个月监测1次，之后甚至3个月监测1次。治疗目标是降低和维持血清尿酸水平使其低于6mg/dl。

07、使用非布司他时，痛风发作了怎么办？

    非布司他在临床试验及后期调研中发现，最常见的副作用为痛风急性发作，推荐使用非甾体抗炎药（如依托考昔、双氯芬酸钠等）或秋水仙碱，可以有效止痛，缓解患者的临床症状。为预防服药期间痛风急性发作的风险，推荐联合使用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。
    如果对症使用降尿酸药物，单纯降尿酸治疗中发生痛风发作的发生率高达70%以上，这不仅体现在非布司他上，也体现在其他降尿酸药物上。所以通常医生强调降尿酸治疗时，药物从小剂量开始，如别嘌醇100mg/d、非布司他20mg/d、苯溴马隆25mg/d；此外起始降尿酸药物治疗前两周就开始服用小剂量抗炎镇痛药物，常用药物是秋水仙碱，每天0.5～1mg。降尿酸的同时联合小剂量抗炎镇痛药物，根据病情不同应用时间3～6个月不等。

08、非布司他的不良反应有哪些？

    最常见的副作用还有肝功能异常、腹泻、恶心、头痛、皮疹、水肿、药物相关性嗜酸性粒细胞增多症以及多系统功能紊乱。此外，有报道称，非布司他可增加心血管事件的风险，但并无确切的统计学资料证实。2017年11月FDA称对于有动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭病史者慎用非布司他。
    除上述不良反应外，非布司他尚有一些罕见的副作用，包括血栓栓塞、心肌缺血及脑卒中、粒细胞缺乏、横纹肌溶解等。虽然非布司他对于轻－中度肾功能不全者无需调整剂量，但对于重度肾功能不全，即肾小球滤过率eGFR＜30mL/min/1.73m2）者，若不及时减量，出现粒细胞缺乏、横纹肌溶解等副作用的风险增加，对于该类患者，建议早期监测血常规、肌酸激酶等。