小细胞肺癌的免疫治疗(PD1 和PDL1 治疗小细胞肺癌

1、治疗进展
因为小细胞肺癌与烟草致癌最为相关，且体细胞突变率最高，因此可假定小细胞肺癌患者可能会从PD-1/PD-L1免疫疗法中获益。然而小细胞肺癌肿瘤有快速生长的特性，伴发相关症状及体能状况下降，患者可能会因药物耐受不良或疾病进展而停止免疫治疗。例如在KEYNOTE 028临床试验中，147例复治小细胞肺癌筛查患者中，42例患者为PD-L1表达阳性，仅有20例接受了Keytruda治疗，客观有效率为35%，至缓解的平均时间是8.6周，缓解平均持续时间为29.1周。
CheckMate 032研究包括216名Opdivo加或不加伊匹单抗治疗在一线或多线治疗（包括一线铂类为基础的方案）后疾病发生进展的小细胞肺癌患者，其中Opdivo单药组98名，客观有效率为10%，中位随访时间为199天。
2、假性进展
假性进展是指治疗初期出现原有病灶增大或出现新病灶，之后出现病灶缩小的现象。这类患者通常体感良好，肿瘤相关症状（乏力和食欲下降等）有改善。假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。

这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。对于不同类型的癌症，假性进展发生概率并不同。假性进展在恶性黑色素瘤较为常见，而对于肺癌，发生概率只有1-3%。
因此在免疫治疗早期，影像检查出现进展，进行慎重评估非常重要。如果患者在开始免疫治疗的二个月之后出现体重下降，乏力和疼痛加重等症状，影像检查显示进展很可能就是真的进展。

3、何时停药
免疫记忆效应是免疫应答的基本原则之一，即使没有持续的刺激，肿瘤可能继续缩小或者稳定很长一段时间。如果一个患者有很好的疗效，应该用几个疗程？对于有效缓解的患者，考虑到长期治疗带来的副作用累积、输液的不便和高昂的费用，一些医生怀疑疗程超过半年甚至一年，收益是否能超过风险。如果没有明确的益处，许多患者也不愿意经常去医院。
简短的回答是，我们真的不知道。在一般情况下，药厂很少有动机花钱来设计和运行临床试验，试图确定患者减量或缩短疗程是否有同样的疗效甚至更好。他们总是希望卖出更多的药。
可以从回顾性调查结果收集有限的信息。一些治疗有效的患者可能由于副作用、保险问题，或只是厌倦了定期的治疗而停止治疗。其中的一些患者停止治疗后至少6-9个月无进展，见图8。但由于这些药物问市时间还不久，还没有足够长的时间来真正了解这些患者的稳定持续时间。我们也不知道这些患者出现进展后，重新开始免疫疗法是否可以再次有效。这种情况下，不同的医生按照不同的方法，做出最好的判断。一些患者持续治疗。一些患者人在一段固定的时间后停止它，6个月或12个月或24个月或其他一个并没有依据的时间节点。West医生的建议是：逐渐延长增加治疗的间隔时间。在6个月左右之后，从2或3周一次到4或6周一次；下一年，6-8周一次。
这是基于一个原则，免疫系统可能会从一个“定期刷新”的间歇治疗中获益，但每6-8周是个更合适的随访间隔时间，这降低了副作用累积的风险，同时也降低了治疗费用。然而，如果一个病人有明显的副作用或有强烈的意愿停止治疗，West医生更倾向于停药，并保持密切随访，保留再次使用免疫治疗的选项。
4、不良反应
OAK临床试验显示，Tecentriq最常见的不良反应（发生在20%或以上的患者）为疲劳、食欲不振、呼吸困难、咳嗽、恶心、肌肉骨骼疼痛和便秘。最常见的3-4级副作用（发生在2％的患者）为呼吸困难、肺炎、缺氧、血钠降低、疲劳、贫血、肌肉骨骼疼痛、肝脏转氨酶增高、吞咽困难和关节疼痛。和免疫相关的副作用包括肺炎、肝炎、结肠炎和甲状腺疾病。Opdivo和Keytruda的不良反应与Tecentriq类似。
对任何怀疑免疫不良反应，排除其他原因。根据不良反应的严重程度，永久终止或不给予PD-1/PD-L1抑制剂，给予高剂量糖皮质激素（1至2 mg/kg/day泼尼松等同量），如适当，开始替代治疗。不良反应改善至1级或更低，糖皮质激素逐渐减量，历时至少1个月。根据事件严重程度考虑再重新开始PD-1/PD-L1免疫治疗。