升胸主动脉瘤具有抗动脉粥样硬化保护作用

失之东隅，收之桑榆——

升胸主动脉瘤具有抗动脉粥样硬化保护作用

升胸主动脉瘤(ascending thoracic aortic aneurysms, ATAA)通常被称为“无声杀手”，可能在无症状的情况下生长，直至破裂，此时死亡率超过90%。

但ATAA也可能具有潜在的另一面：对动脉粥样硬化斑块的形成具有明显的保护作用，进而对有斑块的患者而言，可显著降低冠心病和心肌梗死(myocardial infarction, MI)的风险。

John Elefteriades 医学博士是William W.L. Glenn心胸外科教授、前耶鲁大学和耶鲁纽黑文医院（Yale University and Yale New Haven Hospital）心胸外科主任（米国康涅狄格州纽黑文），Elefteriades指出：

我们注意到，在手术室里，我们治疗的许多ATAA患者的动脉都是原始的，就像青少年的动脉一样。

我们用来连接心肺机的股动脉也是如此。

米国小城——纽黑文 · 耶鲁大学和耶鲁纽黑文医院

Elefteriades和他的同事们已经研究了20多年这种关联的影响。他们的许多研究在最近的一篇综述中强调了支持ATAA和动脉粥样硬化发展之间的保护关系的证据，以及驱动这种关系的可能机制。

Sandip Mukherjee医学博士是耶鲁纽黑文医院主动脉研究所的医学主任，也是AORTA（主动脉）杂志的高级编辑，Mukherjee与Elefteriades合作进行了许多研究。Mukherjee指出：

我们看到了四层不同的保护。

第一层保护是较低的内中膜厚度，具体来说，比没有ATAA的个体低0.131 mm。这看起来可能不是很多，但每降低1点，就能使心肌梗死或中风的发病率下降13%-15%。

第二层是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平较低。较低的LDL胆固醇水平(75 mg/dL)与ATAA的风险增加相关(比值比[OR]， 1.21)，而升高的LDL胆固醇水平(150 mg/dL和200 mg/dL)与ATAA的风险降低相关(OR，分别为0.62和0.29)。

冠状动脉较低的钙化评分是第三层保护(在一项研究中为6.73 vs 9.36)。

第四层是显著降低冠状动脉疾病的患病率。一项比较ATAA患者和对照组的研究发现，61例ATAA患者患冠状动脉疾病，而140例对照组患冠状动脉疾病，11例和83例发生过心肌梗死。值得注意的是，尽管ATAA患者的体重指数高于对照组，但仍受到保护。

其他心肌梗死危险因素，如年龄，即使在ATAA患者中也增加了风险，但同样比对照组少得多；研究团队在综述中对数据进行的多变量二元逻辑回归（multivariable binary logistic regression of data）显示，与有心肌梗死、血脂异常或高血压家族史的患者相比，有ATAA的患者发生心肌梗死的可能性分别低298、250和232倍。

为什么会保护

动脉韧带将升主动脉与降主动脉(胸腹主动脉)分开。ATAA位于韧带上方，倾向于促进动脉瘤形成但抗动脉粥样硬化。而在降主动脉韧带下方，动脉粥样硬化性动脉瘤会形成。

Elefteriades指出：

两段主动脉的差异起源于胚胎的胚层。组织起源的基本差异转化为不同主动脉段动脉瘤特征的显著差异。

关于心血管风险降低的具体基础，Mukherjee指出：我们真的不知道，但我们认为可能有两种病因。

一种假说涉及转化生长因子- β (TGF- β)， TGF- β在ATAA患者中过表达，似乎增加了他们对动脉瘤的易损性，同时也保护他们免受冠心病风险。

一些研究表明，胸主动脉和腹主动脉对TGF- β的细胞反应存在差异，包括胶原生成和收缩能力。其他研究表明，一些患有心肌梗死的患者具有降低其TGF- β水平的多态性。

此外，TGF- β在ATAA患者的内膜层发育中起关键作用，这可能是ATAA患者未发生内膜增厚的基础。

但总的说来，Elefteriades和Mukherjee表示，这些研究的结果参差不齐，难以解读。TGF- β在体内具有多重重塑作用，目前很难分离出其在主动脉疾病中的确切作用。

Mukherjee指出：另一种假说涉及基质金属蛋白酶(MMP)，它在ATAA患者中失调，可能会提供一些保护。几项研究表明，ATAA患者的某些MMP血浆水平较高。在有主动脉夹层的ATAA患者的胸主动脉壁，以及内膜和中膜的主动脉平滑肌细胞中，也发现MMP升高。

此外，一些研究表明，与冠状动脉疾病患者相比，ATAA患者主动脉中MMP-2水平升高。

Elefteriades指出：

我们最近在我们的动脉瘤患者中发现了一种失调的基因，这种基因与动脉粥样硬化密切相关。

但这项工作还太初级，目前还不能透露更多信息。

Mukherjee补充指出：

如果能证明是什么导致了这种保护，那就太棒了。

但事实是我们不知道。这些都是假设。

Elefteriades还指出：

我们工作中最重要的信息是，大多数临床医师需要将ATAA与动脉粥样硬化的概念分离开来。

升主动脉不是动脉粥样硬化现象。

如何管理ATAA患者

ATAA的独特特征对患者管理意味着什么？

Elefteriades指出：

寻找一种治疗ATAA的药物——防止生长、破裂或夹层——就像寻找圣杯。

他汀类药物是不必要的，因为这是一个非动脉粥样硬化过程。尽管有零星研究报告β受体阻滞剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)有益，但这通常是基于‘软’证据，需要结合结局指标才能达到显著效果。

尽管如此，他指出：

主要的、常识性的治疗是控制血压。这通常通过β受体阻滞剂和ARB来实现，即使这种益处不是通过对动脉瘤变性过程的直接生物学效应，而是通过简单的血流动力学——通过保持主动脉低压来阻止破裂。

Mukherjee建议：

这些患者应该被转诊到一个专门的动脉瘤中心，在那里他们的基因将被评估，然后动脉瘤将被非常密切地跟踪。

如果动脉瘤大于4.5 cm，我们每年都会对患者进行筛查，如果他们有胸痛，我们就用治疗其他动脉瘤的方法来治疗他们。

根据经验，如果动脉瘤长到5cm，就应切除，但动脉瘤的大小可能在4.5 ~ 5.5 cm之间，这取决于患者的体型。

至于生活方式管理，Elefteriades指出：

动脉瘤切除后，对动脉粥样硬化和心肌梗死的保护不会消失。我们认为它存在于人体的化学物质中。但即使这些患者很难心脏病发作，我们也不建议他们每晚都吃烤牛肉——尽管我确实认为他们可以避免这种生活方式的偏差。

目前，我们的团队正在寻找一种直接有效地治疗上升疾病的药物。我们正在进行两种药物的实验室实验，并在一定程度上进行调查。我们希望尽快开展临床试验。

“里程碑”

米国心脏病学会/米国心脏学会(American College of Cardiology/American Heart Association) 2022年主动脉疾病指南写作委员会副主席、巴尔的摩约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins Medicine）血管外科和血管内治疗部主任James Hamilton Black III医学博士对该综述和ATAA的动脉粥样硬化保护概念发表了评论。

Black指出：

升主动脉瘤与心肌梗死风险较低的相关性是一个有趣的现象，但它可能至少部分受到患者人群的影响。

由于人们来到一个学术中心，这个人群至少部分是经过策划的。此外，ATAA患者较年轻，因此年龄可能是分析中的一个混杂因素。我们不会期望他们有与老年患者相同的动脉粥样硬化负担。

尽管如此，他指出：

研究结果表明，尽管主动脉是一个单一的器官，但肯定有不同的区域，这些区域对环境、遗传或遗传压力源的反应截然不同。

这并不奇怪，可能涉及很多因素。

总的来说，这些发现强调了我们需要对主动脉疾病患者采取的精准医学方法。

在该团队2022年发表的综述文章的评论中，宾夕法尼亚州费城佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)麻醉学和危重症护理教授John G.T. Augoustides医学博士提出，ATAA的“一线希望”（silver lining）可以增进对胸主动脉瘤(TAA)治疗的理解，与遗传性胸主动脉疾病不断扩大的视野相结合，并可能在二叶式主动脉瓣疾病的背景下进行探索。

Augoustides总结道：

强调升主动脉瘤中动脉粥样硬化的“相对缺失”及其重要性是我们理解的里程碑，TAA未来的进展很可能会受到这一观察结果的显著影响。

当涉及到动脉瘤疾病时，胸主动脉可以被认为是两个独立的器官。在动脉韧带上方，主动脉无动脉粥样硬化，无钙化，轮廓光滑，而在韧带下方，主动脉瘤表现为严重的动脉硬化和钙化。PA =肺动脉。

附：上述研究相关背景信息

众所周知，腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)的发病机制来自动脉粥样硬化危险因素和斑块的发展。然而，正如人们将看到的，越来越多的证据表明，升胸主动脉瘤(ATAA)和降胸主动脉瘤(DTAA)是不同的疾病实体，在健康和疾病中具有不同的遗传、胚胎学、解剖学、组织学和生化特征。

在过去的几十年里，研究团队对数千例ATAA进行了手术，发现ATAA患者的股动脉和升主动脉柔软，没有动脉粥样硬化、钙化和血栓。研究团队随后的临床研究表明，ATAA患者的颈动脉内中膜厚度和全身钙评分较低(与对照组相比)，低密度脂蛋白(LDL)水平呈负相关，并且对心肌梗死有近完全保护作用。最近的组织学证据也提示ATAA患者无动脉粥样硬化。