第十九季 纠结的治疗--婆说婆有理 公说公有理

        肿瘤是一个异质性的疾病，同病异治，异病同治是祖国中医的治病哲学思想。目前肿瘤的治疗强调循证医学基础上的规范化，个体化治疗。所谓个体化就是“辨证施治”的现代词汇版而已，过度的强调个体化就失去规范和原则，尽管肿瘤的个体化治疗是一个很正确的医学方向，但是，就今天的医学水平来说，个体化还离我们很远，还处于亚组治疗水平，即使实施个体化，也要在规范化治疗的基础上进行。
   
       对于初次治疗的乳腺癌来说，您有两个选择：选择规范推荐的方案和参加严格设计的、备案的临床研究，我们鼓励参加临床研究。乳腺癌的治疗文献每年数千篇的增加，全部读完是不可能的，更主要的是没有必要，有真正价值的、经得起历史考验的文献并不多，关于其他任意的改良的治疗措施，超越我的医学认识，无法评价。

      对于规范，每年都在不断的更新，什么是更新就不用我解释了，同一个问题，不同的医生会有不同的理解，如何抉择？选择您信任的医生给您治疗，您读的文献再多通常也超不过一个专业的专科医生，这个案例咨询了国内20个不同医院的医生，意见并不完全一样，不存在谁对谁错的裁判。关于治疗的把握度和收益率，请仔细阅读《经典回答》中的其他帖子，我们在想得到最佳的治疗方案时，需要积极、正确的看待“概率”，这个也不需要我解释什么是“概率”，这个咨询帖很有代表性，放在这里，希望对更多的咨询朋友有所启发，祝大家健康、开心！远离乳腺疾病！
 

患者：
检查及化验：长春中日联谊医院-病理诊断：（左乳）乳腺浸润性导管癌Ⅱ级（大小20*20*10mm）MBNG: Ⅱ级。其内大部分为导管原位癌成分，未见脉管及神经累及。分送“改良根治标本”缺损旁及其余乳腺均呈腺病改变，基底及胸肌未见癌，腋窝淋巴结转移癌（1/18），转移灶5mm。PTNM:T1N1Mx 免疫组化： ER（20%1+）PR(-) C-erbB-2(3+) EGFR(-) P53(-) Ki67(50%+) CK5/6(-) P63(-) （右乳2点位）乳腺腺病伴纤维腺瘤样增生（右乳12点位）乳腺腺病伴那纤维腺瘤，局部导管扩张，大汗腺化生。
天津肿瘤医院-病理报告左乳腺侵润性导管癌，组织学II-III级，其中导管内癌成分分级为III级。淋巴阳性1/18， ER阳性细胞约30%，平均着色强度弱--中；PR阳性细胞<1%；C-ERBB-2 3+,可见导管内癌细胞膜着色。因浸润性癌成分着色稍弱于导管癌成分，故建议复检C-erbB-2(3+) EGFR(-) P53(-) Ki67(50%+) CK5/6(-) P63(-)。治疗情况：CA15-3变化情况：（该医院正常值1-25U/ml）,每三周化疗一次 1、术后并进行1期AT化疗后：23.55 2、AC化疗一期后： 27.46 3、AC化疗二期后： 无肿瘤标志物验血记录 4、AC化疗三期后： 26.94 5、TH化疗一期后： 26.40 6、TH化疗二期后： 30.36 7、TH化疗三期后： 27.25 8、TH化疗四期后： 还未检查。病史：CA15-3变化情况：（该医院正常值1-25U/ml）,每三周化疗一次 1、术后并进行1期AT化疗后：23.55 2、AC化疗一期后： 27.46 3、AC化疗二期后： 无肿瘤标志物验血记录 4、AC化疗三期后： 26.94 5、TH化疗一期后： 26.40 6、TH化疗二期后： 30.36 7、TH化疗三期后： 27.25 8、TH化疗四期后： 还未检查。 ER(+)PR(-)HER2(+)Ki67(50%+)腋窝淋巴结转移癌（1/18），转移灶5mm,该型乳腺癌患者绝经前（49周岁，ac-th化疗后闭经）如何选择内分泌治疗方案？（考虑与曲妥珠单抗联合治疗效果）

上海新华医院乳腺外科韩宝三：

您好！

1 您是化疗后停经，有恢复的可能，建议首选TAM治疗，如果2、3年没有再来月经后再考虑是否有必要换药；

2 可以近期检查性激素水平，增加治疗依据；

祝您治疗顺利！

患者：

Luminal A 型：是乳腺癌最常见的分子亚型，发病率为44.5%- 69.0%。ER 和/或 PR +，Her-2 –，预后最好。内分泌治疗效果最佳。常采用内分泌治疗（±化疗）。 绝经前常选择三苯氧胺，药物性去势药物诺雷德， 绝经后常选择芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等。 Luminal B 型：luminal B 型为7. 8%，ER 和/或 PR +，Her-2 +，内分泌治疗仍有效，预后较好。Luminal B 型乳腺癌由于HER2 表达阳性, 对他莫昔芬的反应性低于luminal A 型, 但改用其他作用机制的内分泌治疗仍有效。治疗常采用化疗+内分泌治疗+靶向治疗。 对于ER(+)PR(-)的乳腺癌患者，阿娜曲唑的疗效显著优于他莫西芬（TAM）,其原因可能是由于表皮生长因子受体如Her-2不同所致。目前多数医生对数据进行讨论后认为可以考虑用阿那曲唑替代他莫西芬（TAM）作为辅助治疗。与内分泌治疗联用：赫赛汀能逆转TAM的耐药性，这为赫赛汀联合内分泌药物治疗转移性乳腺癌提供了临床依据，目前已有阿那曲唑联合赫赛汀治疗转移性和TAM耐药乳腺癌的大宗临床研究。

 结论：戈舍瑞林（诺雷德）联合阿那曲唑对绝经前晚期乳腺癌的疗效肯定，是乳腺癌内分泌治疗的一种有效方案；对于激素依赖型绝经前乳腺癌患者，可以推荐作为一线治疗方案。 经过讨论，专家一致认为，LHRHa是最适宜的卵巢功能抑制治疗手段，尤其对于年轻的、淋巴结阳性的高危乳腺癌患者更加适用，使用后月经也能恢复正常。 绝经前高危患者，如经济情况允许，可首先选择“双德”疗法（即诺雷德和瑞宁得联合应用），效果较三苯氧胺为佳。 

另一项研究更表明，ER阳性、Her-2过度表达的患者用TAM治疗的预后比不接受治疗者还差、无病生存期更短。 Her-2过度表达的乳腺癌对芳香化酶的内分泌治疗却高度敏感。Ellis组织的一项多中心Ⅲ期新辅助内分泌治疗的随机分组研究，300例均为绝经后未接受任何治疗而不适合保乳手术的术前病例分别采用来曲唑和TAM新辅助治疗，有效率分别为88%和21%，进一步分析来曲唑治疗组，Her-2过度表达、ER（+）组有效率为88%明显高于Her-2阴性、ER（+）的54%，而TAM组中的结果却相反，Her-2过度表达、ER（+）组21%明显低于Her-2 阴性、ER（+）组的42%，由此说明Her-2过度表达并不总是内分泌治疗的耐药标志，对芳香化酶抑制剂治疗可能是更为有效的标志。其可能机制是来曲唑能显著降低雌激素水平绕过 Her-2-TAM耐药途径。 对于绝经后受体阳性的乳腺癌患者如何选择内分泌治疗药物，研究表明Ki67阳性和高表达的患者可能对芳香化酶抑制剂敏感。

因而建议Ki-67指数高的患者应选用来曲唑治疗。 

综上对LuminalB型【ER(+)PR(-)HER2(+)Ki67(50%+)腋窝淋巴结转移癌（1/18）】乳腺癌绝经前是否不适合“他莫昔芬”或“他莫昔芬+赫赛汀”内分泌治疗？

上海新华医院乳腺外科韩宝三：您的问题是？

患者：
综上对LuminalB型【ER(+)PR(-)HER2(+)Ki67(50%+)腋窝淋巴结转移癌（1/18）】乳腺癌绝经前是否不适合“他莫昔芬”或“他莫昔芬+赫赛汀”内分泌治疗？诺雷德+来曲唑+赫赛汀是否可行？

上海新华医院乳腺外科韩宝三：

绝经前TAM五年是激素受体阳性的标准治疗！请阅读NCCN BREAST CANCER 2012

患者：

HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌患者靶向药物与内分泌治疗的联合疗效　　TAnDEM试验表明,治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌,曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑。基础研究已经证实,激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗(AI或TAM)后,乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通路,转变为雌激素超敏感细胞,极低浓度雌激素就可刺激这些细胞增殖生长。此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路(如曲妥珠单抗阻断HER-2信号通路),就可显著增加内分泌药物的疗效。 

第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上，加拿大Mackey报告了曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验――TAnDEM试验的结果。该试验将207例患者随机分为两组,一组仅接受阿那曲唑(1 mg/d)治疗,另一组接受曲妥珠单抗(4 mg/kg,d1,继之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑联合治疗。 结果显示,联合治疗组的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药组(P值分别为0.0016、0.026和0.0007),总反应率和总生存期也优于后者(P值分别为0.018和0.325)。亚组分析显示,对于无肝转移患者,联合治疗组的无进展生存期和总生存期均显著优于单药组(P值分别为0.0006和0.04)。上述结果表明,通过阻断生长因子的信号传导途径,可

提高内分泌治疗的效果。 综上是否可以这样理解？绝经前： “TAM+赫赛汀”或“（卵巢去势）+AI+赫赛汀”效果更好，只有单纯的（无赫赛汀）“TAM或AI”或单纯的（无TAM或AI）“赫赛汀”治疗才会耐药甚至病情发展？ 或者说“(AI或TAM)后降低了ER上调了HER2，曲妥珠单抗降低了HER2上调了ER”的共同作用，规避了(AI或TAM)和曲妥珠单抗的耐药，
 

上海新华医院乳腺外科韩宝三：

困惑太多也是罪过，如果您阅读的文献足够多，对医学细节知道的足够详实，您就应该选择TAM和靶向药物治疗，或者参加《NCCN2012 BREAST CANCER》之外严格设计的临床研究，尽管guideline有很多不足。选择其他传说治疗或许并不是真的会受益。

祝您治疗顺利！

患者：
ER(+)PR(-)HER2(+)Ki67(50%+)腋窝淋巴结转移癌（1/18），转移灶5mm,该型乳腺癌患者绝经前（49周岁，ac-th化疗后闭经）按最新的专家共识该如何选择内分泌治疗方案？（考虑与曲妥珠单抗联合治疗效果或该型抗药性及高危易复发情况。）
 

上海新华医院乳腺外科韩宝三：

关于您的提问，我已经多次明确给出我的治疗方案，具体的依据也明确的给出，再具体一点，在＜经典回答＞中已经进一步阐述我的治疗总体观点，大量循证医学证据基础上的guideline之外我也没有个人的随访证据，请理解，祝您治疗顺利！

您的咨询很具有代表性，咨询了20个专家，我转贴到＜经典回答＞中供更多的病友理解如何进行规范的初次治疗，谢谢理解和支持！