男性乳腺发育症

男性乳腺发育症(gynecomastia)是常见的临床问题。病人关心的问题是：带来不适，影响美观，怀疑癌肿。医生关心的问题则是：是否为某一隐匿肿瘤的最初表现，或是某一严重疾病的临床表现以及区分是特发性，生理性还是病理性的男性乳腺增生症。一般认为男性一生中除了3种情况(新生儿的一过性乳腺增生症，青春期乳腺增大和偶尔发生在老年男性的乳腺增生)外，可触摸到乳腺组织即视为异常。

症状体征  男子出现单侧或双侧可触及的乳腺组织，呈圆盘状结节或弥漫性增大，有时可伴有乳头和乳晕增大。局部可感隐痛不适或触痛，少数患者在挤压乳头时可见少量白色分泌物溢出。器质性疾病引起的病理性男子乳腺发育症还有原发病的临床表现。

疾病病因学女性乳腺的生长有赖于雌激素的作用。给予男子雌激素亦可导致乳腺发育，而且在组织学上和其他原因引起的男子乳腺发育不能区别。因此，可以认为所有的男子乳腺发育都是由于雌激素分泌增多或雄激素/雌激素比值降低所致。雌激素过多是男子乳腺发育症的主要原因，给男性外源性雌激素制剂，如前列腺癌患者用雌激素治疗，转性男性长期使用雌激素以及肾上腺或睾丸肿瘤分泌过多的雌激素均可导致乳腺增生症。男子乳腺发育症的病因分类。

病因病理：

女性乳腺的生长有赖于雌激素的作用。雌二醇对男性乳腺如同女性一样，具有促进生长发育的作用。给予男性雌激素亦可导致乳腺发育，而且在组织学上和其他原因引起的乳腺发育不能区别。


在各种原因引起的男性乳腺增生症中，血浆泌乳素水平通常是正常的。使用抗精神病药物后血浆泌乳素水平持续增高者，以及男性垂体泌乳素瘤患者绝大多数不会发生乳腺增生症。因此，泌乳素在本病的发生中不起直接作用。这与在乳腺发育中泌乳素不起直接作用是一致的。垂体泌乳素瘤和高泌乳素血症男性患者中少数出现乳腺增生，其机制为垂体肿瘤压迫刺激或高泌乳素水平直接影响了促性腺激素的分泌，出现继发性睾丸功能减退。有些乳腺增生症患者泌乳素水平可轻度增高，但这是高雌激素血症的后果。

病理性男性乳腺增生症  主要为引起睾酮生成不足，或其作用减弱，或雌激素产生过多的疾病或某些药物。


  (1)雄激素分泌过少或受体对雄激素不敏感：如Klinefelter综合征、无睾症、雄激素不敏感综合征等患者，因雄激素低下，使垂体促性腺激素增加或雄激素对受体不敏感，雌雄激素比例失调，促使乳腺增生。


  (2)克隆核型异常：有些男性乳腺发育是由于克隆核型(clonalkaryotype)异常所致，如12p缺失、9、17、19和20号染色体单体，有些病人伴有乳腺的良性或恶性肿瘤。


  (3)雌雄激素平衡失调：主要见于①肝硬化、酒精中毒。肝功能减退，雌激素降解减弱。同时雄激素的芳香化作用增强，使雌激素相对增多。②甲亢。约有10%男性甲亢患者有乳腺发育。甲状腺激素可引起TeBG增加(结合睾酮增多、游离睾酮减少大于游离E2)和对外周芳香化酶也有促进作用，使睾酮转化E2增多。此外，甲亢对Leydig细胞功能下降造成比值增高。③慢性肾功能衰竭。有毒物质堆积抑制睾丸功能，睾酮水平降低，同时LH、FSH升高伴泌乳素升高。④营养不良。可致雄激素合成下降，垂体促性腺激素合成和分泌受抑制。当营养改善后，这种抑制作用消失。


  (4)雌激素产生增加：见于①睾丸肿瘤。有些睾丸肿瘤(如绒癌、畸胎瘤及少数精原细胞瘤)能产生HCG，可使睾丸残存组织合成睾酮和雌二醇增加。同时由于癌组织中芳香化酶浓度升高，可使雄激素过多地转化成雌激素。②肾上腺肿瘤。如某些肾上腺癌能产生大量的雌激素或其前体—雄烯二酮等物质，这些前体又可在周围组织内被芳香化酶转化成雌二醇。同时，本病患者垂体促性腺激素分泌被


  抑制，睾酮分泌减低。


  (5)甲亢或甲减：甲亢病人偶伴有男性乳腺发育、因原因未明，经抗甲亢药物治疗后消失，甲减伴男性乳腺发育可能与PRL分泌过多，雌激素不足等有关。多神经病-组织肥大症-内分泌病-M蛋白病-皮肤损害综合征(POEMSsyndrome)发生的乳腺发育亦主要与甲减有关。


  (6)外源性药物影响：主要原因：①雌激素及其类似物—可因某些疾病(如前列腺癌等)应用雌激素或在工业生产中接触雌激素、食用含雌激素的食物甚至使用含雌激素的化妆品均可导致本症。此外，洋地黄也有轻微雌激素的作用。②绒毛膜促性腺激素。HCG能使睾丸增加雌二醇和睾酮的分泌，长期使用可致乳房发育。③雄激素拮抗剂。如环丙孕酮(Cyproterone)氟他胺(Flutamide)能抑制睾酮与受体结合。此外，西咪替丁、螺内酯等也有类似作用(西咪替丁、螺内酯还可有抑制17，20裂链酶作用而抑制睾酮的合成)。④长期使用雄激素。可经芳香化酶转化成雌激素，故长期用雄激素也能使乳腺发育。⑤其他药物，如异烟肼、利舍平、白消安(马利兰)、钙拮抗剂、ACE抑制剂、苯妥英钠、三环类抗抑郁剂、青霉胺、地西泮(安定)、大麻、海洛因等。这些药物作用机制不明。此外，放疗与化疗可能损害睾丸功能，引起睾酮分泌减少，也能引起男性乳腺发育。


  不同病因引起的男子乳腺发育具有相同的组织学改变。早期的特点是腺管系统增生，腺管变长，出现新的管苞和分支，基质的成纤维细胞增生。晚期(数年后)上皮增殖退化，渐进性纤维化和透明变性，腺管数目减少，并有单核细胞浸润。当病情发展至广泛的纤维化和透明变性阶段时，乳腺就不可能完全消退。除了某些病理性男子乳腺发育症外，激素水平在正常范围。PRL水平亦正常，PRL不是乳腺的生长激素，对男子乳腺发育没有直接的影响。

诊断：首先要确定是否为真的乳腺组织。男子乳腺发育应是一块可触及的乳晕下坚实的乳腺组织，底端游离，直径>2cm。乳房脂肪沉积(lipomastia)常见于肥胖男子，外观上很像乳腺发育，但是并无腺体组织。如果仔细的触诊仍不能作出判断，乳房X线照相或超声波检查可以区别脂肪和乳腺组织。其次是排除乳腺癌，男子罹患乳腺癌非常少见。男子乳腺发育症发生癌变的频率略高于正常男子，发病率约为0.4%。如果乳腺组织表面不光滑、生长不规则和质地坚硬往往提示早期癌变，局部出现溃疡或邻近淋巴结肿大则是晚期乳癌表现，应进行乳房X线照相或活检进一步确诊。


  实验室检查：


  1.性腺素测定、促性腺素测定。有助于诊断是否有原发性或继发性睾丸功能


  减退症。


  2.肝、肾功能检查。有助于诊断肝和肾功能衰竭。


  3.皮质醇与ACTH，17-OHP、17-酮类固醇和17-生酮类固酮测定。可评价先、天性肾上腺皮质增生。


  其他辅助检查：


  1.乳腺B超，乳腺X线照相。可以区别脂肪和乳腺组织，及时排除乳腺癌。


  2.乳腺组织病理检查，进一步确诊。


鉴别诊断
  详尽地了解患者的服药史有助于确定药物引起的男子乳腺发育症。仔细的体检，包括第二性征、睾丸和体型，加上性激素和促性腺激素测定有助于诊断原发性或继发性睾丸功能减退症。肝和肾功能检查有助于诊断肝和肾功能衰竭。皮质醇及ACTH，17-OHP，17-酮类固醇和17-生酮类固酮测定可评价先天性肾上腺皮质增生。如果上述各种检查结果都正常，则可以诊断为特发性男子乳腺发育症。


治疗方案
  1.庚烷酸双氢睾酮200mg，每3～4周肌注1次。一组报道治疗3个月，乳腺缩小67%～78%，治疗期间血浆DHT升高，LH，FSH，T和E2水平受抑制，停药2个月后恢复正常，追随观察6～15个月，病情无反复。目前，仍在试验阶段，尚无DHT制剂上市。


  2.他莫昔芬(三苯氧胺)能与靶组织的雌激素受体结合，阻断雌激素的作用。常用剂量20mg/d，分次口服。有人报道服药1个月乳腺即有明显缩小，效果不显著者可适当提高剂量。


  3.氯米芬作用机制和他莫昔芬(三苯氧胺)相似。口服50～100mg/d，约70%的患者有不同程度的疗效。


  4.睾酮内酯抑制芳香化酶，阻断睾酮在外周转化为E2。有人报道450mg/d，分次口服，有明显疗效。未发现不良反应。服药后△4A水平显著增高，T，DHEA和E1轻度增高，△4A/E1比值增高，LH，PRL和E2水平无明显变化。


  5.中药中医认为男子乳腺发育症是肝气郁结、痰湿内蕴所致，治法宜用疏肝理气，健脾化痰之剂。有人报道逍遥散有效率可达90%，可惜缺乏对照。


  6.乳腺成形术由于男子乳腺发育症长期延宕后的不可逆性，乳腺成形术仍是治疗本病的重要手段，一般采用环乳晕入路切除乳晕下乳腺组织。如果乳腺发育皮下腺体较大，可以考虑乳腺下方弧形切口切除乳腺腺体组织。