硬纤维瘤诊治规范及最新进展

一、概述北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科李舒

硬纤维瘤(desmoid tumor，DT) ,亦称侵袭性纤维瘤病（aggressive fibromatosis）、韧带样纤维瘤病（desmoid type fibromatosis），由MacFarlane于1832年首先描述,是一种罕见的成纤维细胞来源的肿瘤。硬纤维瘤仅占所有肿瘤的0.03%，发病率为每年每百万分之2-4人。硬纤维瘤可发生于全身很多部位, 据意大利一项203例病人的统计，其好发部位依次为肩胛带22%、腹壁22%、下肢12%、骨盆带9%、躯干9%、上肢8%、头颈8%、胸壁5%、乳房4%。硬纤维瘤好发于女性及成年人。在MD Anderson癌症中心治疗的189例病人中，男女比约为1：3，平均年龄及中位年龄分别为31岁和29岁（年龄范围1-81岁）。硬纤维瘤发病的危险因素主要有家族性腺瘤性息肉病（FAP）病史、Gardner综合症病史、外伤史、女性等。硬纤维瘤的临床过程多变，可呈稳定性生长或侵袭性生长，甚至可见自然消退。硬纤维瘤不会向淋巴结及远处转移，局部复发主要是因为其浸润性生长的特性而不是由于卫星灶及跳跃转移。因其侵袭性生长的特性，该病在早期的文献中还曾经一度被称为非转移性纤维肉瘤和I级纤维肉瘤，但因此称谓易使人误认为硬纤维瘤是一种肉瘤，且暗示有转移倾向，现在已摒弃此种命名。硬纤维瘤罕见恶变，国内仅有1例恶变为纤维肉瘤的报道，该例恶变考虑可能与反复手术刺激、放射治疗有关。对于其局部复发，有多因素分析表明：年龄<18岁、多次治疗、阳性切缘、单纯手术治疗及肿瘤位于四肢增加复发的危险性。而对于初治患者，肿瘤大于5cm、起源于四肢或肢带的复发危险性更高。即使保守治疗成功的硬纤维瘤消退也较慢，治疗的前1、2年内少见完全缓解，有时甚至需要5-8年才可见成效。大部分硬纤维瘤的复发发生在术后2年内，但复发最迟可到术后12年。因此，有学者建议病人术后前三年内应该每3月复查，之后两年每半年复查，之后一年复查一次。

在染色体水平上，硬纤维瘤的发病与8号染色体三体，20号染色体三体及5q的缺失有关。8号染色体三体的病人其硬纤维瘤更具侵袭性，更易复发。国内有学者报道，在复发性硬纤维瘤患者中，8号染色体三体阳性率（62.5%）显著高于原发患者（8.3%）。在分子水平上，家族性腺瘤性息肉病（FAP）和散发硬纤维瘤的主要细胞学缺陷都是细胞质中β-联蛋白的聚集。在正常细胞中，APC蛋白的重要功能之一是和糖原合成酶激酶 3β以及axin一起降解Wnt信号通路中的β-联蛋白。在FAP患者中，APC蛋白的突变使β-联蛋白不能被降解，从而导致其积聚。而在散发硬纤维瘤患者中，β-联蛋白本身因发生体细胞突变，从而使其能抵抗APC蛋白的降解，最终同样导致β-联蛋白水平的升高。然后，积聚的β-联蛋白移位进细胞核并和转录因子的T细胞因子家族一起激活靶基因从而导致不可控的细胞生长和肿瘤形成。此外，β-联蛋白-T细胞因子复合物可导致PPAR-δ的表达，其与PPAR-δ配体的结合同样可激活靶基因，从而导致细胞增殖和肿瘤形成。非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗硬纤维瘤的原理就是抑制PPAR-δ配体的形成和阻止PPAR-δ配体结合DNA。

二、诊断、检查和治疗前评估

硬纤维瘤的临床表现多为缓慢生长的质硬、固定的肿物,有时可伴有疼痛，若肿瘤位于关节附近，可能会引起患肢的活动受限。其发病部位多样，腹外硬纤维瘤常见于肩胛带、腹壁、下肢、骨盆带、躯干、上肢、头颈、胸壁、乳房等处。若是生长于腹腔内的硬纤维瘤，可能引起肠梗阻、输尿管梗阻或疼痛。影像学检查，特别是MRI对软组织分辨良好，有助于确定肿瘤的范围。朱莉莉等将硬纤维瘤的MRI诊断要点归纳如下:1、沿肌纤维生长的椭圆形及分叶状软组织肿块 ,累及多块肌肉；2、肿瘤通常较大 ,边界不清；3、瘤内无囊变坏死,瘤周无水肿；4、T1WI多为等信号或低信号,T2WI以高信号为主 ,信号不均匀，内可见条片状T1WI、T2WI均为低信号的纤维组织带；5、增强后肿瘤不同程度强化,而条片状的纤维组织不强化；6、肿块邻近结构大多为受压改变,多无受侵表现。硬纤维瘤在临床上常常被误诊为纤维肉瘤、纤维瘤、纤维组织增生、神经鞘瘤、神经纤维瘤、骨骼肌瘤等。

硬纤维瘤的确诊必须依靠病理。在大体观上，肿瘤质硬，切开时有砂砾感，切面灰白、有光泽，粗糙的条带状结构类似瘢痕组织。复发的硬纤维瘤有时很难与手术所致的瘢痕组织区分。镜下病变边界欠清，浸润周围组织，常侵及横纹肌。病变由均匀一致的纤细、梭形细胞组成，细胞之间为丰富的胶原，缺乏细胞连接。细胞和胶原纤维常呈蔓延分布，束状排列不及纤维肉瘤清晰。玻璃样或瘢痕疙瘩样胶原纤维或广泛透明变性可掩盖病变的基本形态。常见轻微出血和局灶淋巴细胞聚集。少数病例有钙化、软骨或骨化生，但不是肿瘤的主要特征。免疫组化显示梭形细胞表达波形蛋白、平滑肌肌动蛋白和肌肉特异性肌动蛋白，符合纤维母细胞/肌纤维母细胞分化。少数病例结蛋白阳性。几乎所有的硬纤维瘤均有β-联蛋白或APC基因体突变，导致β-联蛋白核内堆积，呈现β-联蛋白弥漫核阳性。

所有硬纤维瘤病人治疗前均应接受MRI或CT的影像学评估。目的是评估能否在保留肢体功能及完整外观的情况下对肿瘤达到根治切除。在评估硬纤维瘤患者是否可以手术时，要以硬纤维瘤是良性肿瘤为前提，谨慎权衡根治手术带给患者的获益和造成的损伤，按照安全切缘至少3cm的标准，制定不可手术切除的标准为：1、根治手术会造成皮肤、肌肉等软组织的大块缺损，导致肢体外观的巨大改变及功能的丧失或需进行补片修补、皮瓣修复等重大重建手术。2、根治手术势必累及主要的血管、神经。3、肿瘤累及骨骼，在保留骨骼的前提下无法达到安全切缘。4、通过向患者交待病情，患者经过权衡利弊，拒绝尝试手术。5、截肢手术不予考虑，除非肿瘤已造成肢体畸形，预计截肢安装假肢后功能优于现状。

三、治疗原则

硬纤维瘤是一种易复发, 不转移, 罕见恶变的良性肿瘤。由于其较低的发病率, 目前缺少前瞻性的随机对照研究, 有限的治疗经验主要来自回顾性研究甚至病例报道, 所以目前没有达成共识的治疗策略。但大部分的学者认为手术应为一线治疗, 且初次手术十分重要, 应在保肢的前提下争取达到阴性切缘。术后辅助治疗主要以放疗为主, 但对于年轻甚至儿童患者, 放疗疗效尚不确切, 且有一定危险性, 是否应对阳性切缘和多次复发患者进行辅助化疗少见文献报道。对于不可手术患者可考虑放疗或药物治疗, 药物治疗包括NSAIDs、激素治疗、干扰素治疗、抗肿瘤药物化疗、靶向治疗等。

1、手术治疗

手术切除已经作为硬纤维瘤的首选治疗而被广泛接受，外科治疗的目的是在保留肢体良好的形态和功能的前提下达到阴性切缘。有文献报道切缘阴性者较阳性者复发率低。Zeng WG等报道233例DT患者接受手术治疗，其中62例（26.6%）复发，5年和10年的无复发生存率（RFS）是74.2%和70.7%，肿瘤大于5cm，肿瘤位于腹壁外，切缘阳性是复发危险因素。还有文献指出切缘阴性是唯一能降低复发率的独立因素。

尽管如此，硬纤维瘤是良性肿瘤，罕见转移，很少致命，同时考虑到肿瘤大小、部位及侵袭性生长方式对切缘的影响，要慎重评估阴性切缘所需代价并权衡利弊。为追求根治性切除而盲目扩大手术指征，造成肢体形态与功能的重大损失是不可取的。反之，即使切缘阳性，仍然有再次手术或采取放疗、化疗等辅助治疗的机会。另外，截肢需要极为少见，只有肿瘤侵犯主要的神经血管、导致肢体功能丧失或严重疼痛才能考虑截肢。尤其需要注意，即使截肢，仍可能无法完全达到镜下切缘阴性，可因残端再发肿瘤而致手术失败。Gronchi A等人发现初治者比复发者术后的无病生存率高。Huang K等报道入组214例DT患者的研究，发现单因素分析中，入院情况（入院时是原发还是复发），肿瘤部位，肿瘤大小及切缘是否阴性显著影响EFS。多因素分析中，肿瘤大小，入院情况是独立影响因素。这说明对硬纤维瘤患者初次的正确诊断和治疗十分重要，将影响后续病程及治疗效果。由于缺少足够的切除边缘，相对于根治性切除，非计划性手术更易造成镜下切缘阳性（R1切除），导致更高的复发风险。复发后的肿瘤，较之初发时常表现出更强的侵袭性，如生长加速，侵犯范围更广等，再次设计根治性手术时，经常会造成大块的组织缺损或主要血管神经的损伤，也因需皮瓣转移等更复杂修复手段而加大手术难度。对于并无转移风险的硬纤维瘤而言，这种过多牺牲正常肢体形态与功能的激进治疗方式，经常难以为患者所接受。

尽管更多人认为切缘情况在硬纤维瘤的外科治疗结局中具有决定性意义，有趣的是，也有一些作者基于自身的临床资料进行研究后，得出了完全相反的结论。Woltsche N等及Soto-Miranda等的研究均发现，切缘是否阴性并不影响手术治疗的局部控制情况。这似乎提示硬纤维瘤具有不同寻常的生物学行为，对根治性切除手术的有效性也提出了进一步的质疑,同时再次突出了化疗等辅助治疗手段的必要性。

2、放疗

放疗是硬纤维瘤的二线治疗。术后切缘阳性及肿瘤不可切除的患者可考虑接受辅助放疗。Kriz J等报道52例DT患者接受放疗，其中37例接受术后放疗，15例不可手术患者单纯接受放疗，术后放疗剂量是50-60 Gy，单纯放疗剂量是55-65 Gy，局部控制率为79%。但硬纤维瘤病人中很多是年轻人或者儿童。放疗对儿童及年轻患者会造成如肢体挛缩、生长障碍、病理性骨折、放射后肉瘤等迟发的并发症。而且Rutenberg 等发现放疗对硬纤维瘤的局部控制率在不同年龄存在差异: 18-30岁患者的局部控制率达63%，而在<18岁患者仅为20%。因此，对于年轻或未成年的硬纤维瘤患者，不适合选择放疗。Woltsche N等研究也发现，硬纤维瘤的ER、PR、Ki-67、c-kit、PDGFR、β联蛋白，生长抑素等免疫组化指标在儿童、青少年及成人患者上表现有所不同。这提示了硬纤维瘤在不同年龄阶段可能存在的组织学差异及不同的生物学特性。

而最近Shin SH等的一项研究对术后辅助放疗的意义也提出了质疑，该研究入组119例接受手术的DT患者，平均随访82个月，5年及10年无复发生存率75%和72%。平均复发时间间隔是30个月。研究发现辅助放疗可以推迟肿瘤的复发，但是似乎对总复发率没有影响。

3、NCCN推荐的药物治疗

药物治疗是硬纤维瘤的三线治疗。Crago AM等认为对于巨大硬纤维瘤位于肢体的年轻患者，系统性治疗是合适的选择。美国国立综合癌症网络( National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 推荐的治疗药物包括: 舒林酸或者其他 NSAIDs, 包括塞来昔布; 他莫昔芬、 托瑞米芬; 甲氨喋呤和长春碱类; 小剂量干扰素; 多柔比星为基础的药物包括脂质体多柔比星; 伊马替尼、索拉菲尼等靶向药。

Skapek等报道59例<19岁的不可手术或放疗的硬纤维瘤患者，每日口服他莫昔芬及舒林酸，持续一年，除非肿瘤进展或出现不可耐受的毒副反应。结果仅有10例完成全部治疗，仅5例达到完全缓解（CR）及部分缓解（PR）。其中40%女性患者出现卵巢囊肿，大多数无症状。未见威胁生命的严重毒副反应。作者认为他莫昔芬及舒林酸应用于硬纤维瘤患者虽然毒副反应小，但效果不佳。

Hamada S等报道31例腹外DT患者使用美洛昔康治疗，1例CR，7例PR，12例SD，11例PD；发现β联蛋白高表达与预后不良（SD/PD）显著相关。

Penel等报道40例不可手术的硬纤维瘤患者接受伊马替尼治疗 (400 mg/天，持续一年) 。3、6、12个月时的无进展生存率分别是91%,，80% ，67%，2年的无进展生存率是55%. 副反应有皮疹、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、肌痛、无力等。

Gounder MM等回顾了26例DT患者接受索拉非尼治疗的数据，用法是每日口服400mg，并根据毒性进行剂量调整。中位治疗时间为6月（2-29月），6例患者PR，17例患者SD，1例PD死亡。作者认为索拉非尼对于硬纤维瘤的疗效值得进一步设计随机对照试验以研究。

Nishida Y等报道了对于COX-2抑制剂美洛昔康抵抗的15例患者接受了MTX+VBL（长春碱）隔一周一次的化疗，6例PR，1例PD。Yoon GW等报道11例原发不可手术及复发的DT患者接受了口服甲氨蝶呤的治疗，剂量为每周10mg，11例均有缓解。

Garbay等报道62例复发及/或不可手术切除DT患者接受化疗。其中44 例（71%）患者接受联合化疗，18例（29%）患者接受单药化疗。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD）分别是 1例 (1.6%)，12例 (19.4%)， 37例 (59.6%) ，12例 (19.4%)。化疗总有效率（CR+PR+SD）为80.6%.中位随访71.3月，中位PFS为40.8月。在所有化疗病人中，13例（21%）患者接受蒽环类药物为基础的化疗。27例患者接受甲氨蝶呤联合长春碱化疗；7例患者接受甲氨蝶呤化疗，6例患者接受长春瑞滨化疗。研究发现蒽环类药物为基础的化疗反应率较单药化疗更高（54% ：12%），但是化疗副反应也更大。

Yamamoto H等的研究认为腹腔内硬纤维瘤可能威胁生命，达卡巴嗪（DTIC）+多柔比星（DOX）化疗是最有效的方案，但是需要长期的化疗才能使肿瘤缩小。为了减少副反应，使用了小剂量的DTIC+DOX化疗（每周期 DOX 50 mg/m2+ DTIC 600-700 mg/m2）治疗3例病人，共化疗10-11次。化疗结束后辅以舒林酸及他莫昔芬，2例CR，1例PR。

李舒等报道71例硬纤维瘤患者使用小剂量甲氨蝶呤联合长春瑞滨化疗，总有效率达87.3%（1 CR, 24 PR, 37 SD, 9 PD），2年无进展生存率达 79.9%

4、新的药物治疗尝试

Jo JC等报道了舒尼替尼治疗硬纤维瘤的安全性和有效性，19例患者入组研究，一个治疗周期是4周，每天口服舒尼替尼37.5mg。治疗周期为1-47个周期，中位治疗周期6周期，5例PR，8例SD，2年PFS为74.7%。主要的副反应是中性粒细胞减少，腹泻和手足综合征。但是对于肠系膜DT，出现了出血、穿孔和肠漏的严重副反应。作者认为舒尼替尼有潜在的抗肿瘤活性，可用于治疗非肠系膜的DT。

Martin-Liberal J等首次报道了2例进展期DT患者接受pazopanib治疗，获得了症状的改善及影像学上肿瘤的缩小，临床获益超过一年。

Kasper等报道对于伊马替尼治疗失败的8例DT患者使用尼罗替尼（nilotinib）每天800mg治疗，接受尼罗替尼治疗患者治疗3月后的进展控制率为88%，直到治疗终点，未发生新的疾病进展。作者认为在伊马替尼治疗失败后，尼罗替尼有潜在的控制肿瘤进展的作用。

van Broekhoven DL等报道以肿瘤坏死因子a和马法兰为基础的隔离肢体灌注化疗（TM-ILP）治疗肢体DT。25例患者接受了28次TM-ILP治疗，中位随访84个月，1例患者经过2次TM-ILP治疗后达到CR，16例患者经过17次治疗后达到PR，7例患者经过8次治疗后达到SD（其中一例患者第一次治疗后SD，第二次治疗后PD）。

参考文献（略）