慢乙肝患者应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗有关安全性的个...

最近，我国药品监督管理部门依照药物不良反应信息通报制度规定，在药品不良反应信息通报（第30期）上发表了“警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症”的文章，此通告发表后，引起了强烈的反响。在我上周的门诊中，就有一个经母婴传播感染的男性患者和其母亲来到门诊，要求停用拉米夫定[经过拉米夫定和普通干扰素的联合治疗刚刚发生E抗原的血清转换（国产试剂检查E抗体还是弱阳性）]，经再三解释，患者才表示听从我的建议，继续服药。我想，这不是一个患者的疑虑，故就慢性乙型肝炎应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的安全性问题，谈一下我个人的体会，供广大患者参考

一、首先，我国药品监督管理部门能够及时地、实事求是地将药品不良反应信息及时向广大民众通报，这是非常好的，也是非常明智的举措。这一方面可以让临床医生及时了解科学的信息，以便在选择用药时充分考虑患者病情及用药中可能存在的风险，权衡利弊，并将可能的用药风险告之患者，以便使患者能够定期复诊并进行相应监测，及时发现不良反应苗头，进行妥善处理，避免严重不良事件的发生，使患者不但获得良好的治疗效果，更要保证用药的安全。同时，面向公众发布信息，也可以使患者通过这一途径了解相关内容，自己保护自己。有了两方面的结合，才为患者安全用药提供了更好的保证。

二、上述通报中所提及的替比夫定和拉米夫定引起的横纹肌溶解症只是临床治疗中出现的个别现象，非常罕见，我们虽然需要引起注意，但也不必惊慌！要知道，是药三分毒，很少有一点副作用均没有的药物！即便是维生素这类人们认为最为安全的药物，如果过量服用也是会有不良反应发生的！关于核苷（酸）类似物药物安全性的相关问题，我提供以下信息供参考：

1．目前在我国上市的核苷类似物有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦三种；属于核苷酸类似物的只有阿德福韦酯一种。

2．一个西药要上市前，首先要经过严格的动物实验证明药物的安全性，而后还要经过1、2、3期双盲对照临床实验，最后还需要做开放的第四期临床实验，经过大面积的临床实验证明了药物的安全性，才可以经法定的认证机构（美国称FDA-国家食品和药品监督管理局；我国称SFDA）广泛地在临床应用。拉米夫定于2002年上市；阿德福韦（进口贺维力）于2003年上市；恩替卡韦于2005年上市；替比夫定于2007年上市，在批准上市前，几个药物均经过了严格的验证过程，总的来讲几个药物均是比较安全的。当然，在西药的药物发展史上，也确实有一些药物即使经过了上述一系列的动物与临床的验证，在上市后，经过更广泛人群的应用，出现严重不良反应，从而被迫退市，停止使用的，但这是极少数的。

3．四个核苷（酸）药物各有其特色，为每一个患者选用那一个药物要因人，因病而异。贵药不一定都是好药，好药也不一定必须贵！选择恰当，对于个体来说，就是好药！

4．在选择药物时，安全性应该放在首位！

5．在目前的四种核苷（酸）类似物中，安全性最好的当属拉米夫定，理由如下：

⑴上市时间最长，已经达10年有余。实践证明了它的安全性。我在应用这10余年拉米夫定的过程中，没有一例因为不良反应停药！

⑵在第三期临床实验中贺普丁组与安慰剂组患者发生CK升高比例分别为9%对5%，没有显著差异。

⑶998例接受拉米夫丁治疗长达6年的研究显示，贺普丁治疗慢性乙型肝炎1-5年的不良事件发生率与安慰剂第一年的数据相似。

⑷在中国已经有超过200万患者的使用记录及超过10年的良好安全记录。

⑸据前述“药物不良反应信息通报”中的数据，为方便说明和比较，将数据列表如下：不良反应病例收集时间：2004年1月1日-2010年4月30日

药物化学

名称

上市时间

治疗适应症

使用剂量

（mg/日）

不良反应病例

收集时间

不良反应总例数

严重不良反

反应总例数

横纹肌溶解

可能相关例数

确诊横纹

肌溶解症

替比夫定

2007年

慢乙肝患者

600mg/日

3年

329

97（29.5%）

61(18.5%)

7(2.2%)

拉米夫定

1999年

慢乙肝患者★

100mg/日

7年

405

33(8.1%)

19(4.7)%)

0(0%)

艾滋病患者★

300mg/日

或150mg/1日2次

从表中看出：拉米夫定的统计数据来自应用其治疗慢性乙型肝炎和艾滋病感染，因为数据来源于WHO，不能将两者数据分开，而且，艾滋病患者使用的是300mg的大剂量，这与慢性乙型肝炎患者使用的100mg有很大区别！

但是拉米夫定也有一定的不足，那就是由于药物上市时间最长，而且，最初上市时，不规则用药的人群比较多，因此，目前发生耐药的比例比较高！但是，耐药是完全可以避免的！从初始治疗就要有避免耐药的意识，并付逐实施是每个医生的责任！

6．阿德福韦酯（进口贺维力，国产代丁、名正等）主要的药物不良反应是其存在肾毒性，但我们目前应用的剂量非最佳有效量，仅为10mg，如此对肾脏的毒性反应会相应减小许多，使用起来一般是安全的！但也就是因为它的剂量不足，因此，抗病毒的疗效缓慢，作用较其它几个核苷类似物差。对于肝脏储备能力较差的肝炎肝硬化患者以及原本就有肾脏疾患的患者的使用要慎重。此药的最大优点是与拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦没有交叉耐药发生，故可以用于已经发生耐药变异的病例，或者用于病毒载量只有中等度升高的患者，也可以与干扰素联合治疗。

7．恩替卡韦是强效、低耐药的核苷类似物，比较安全，但由于上市时间较短，其是否有不良反应的可能性还需进一步观察，目前厂家正在进行全世界范围内进行相关试验。作者应用此种药物较多，目前我的患者还没有任何不良反应发生。

8．替比夫定与拉米夫定属同类药物，优点是属于强效中耐药的药物，其上市前的试验数据显示，它与拉米夫定头对头的2年的对照试验显示出，它的E血清转换率较高。另外，FDA将其划分为妊娠B类药物（药物对胎儿的危险性总的分为A、B、C、D、X五类，分级越高，危害越大，很少有A类药物。其余三个药物均为C类药物）。但替比夫定的临床应用剂量较大，为600mg/日，而且单独应用后，发生肌酸激酶升高的比例高于其余几个药物，但如果升高不甚明显，短期内一般可以下降至正常水平。但科研实验已经证明，此药不可以与α干扰素联合应用，因为，联合应用后，容易发生周围神经病变，甚至引起横纹肌溶解症。我们要格外小心，上药前和用药后一定定期监测激酸激酶等。另外，在筛选患者时，有肾脏疾患的患者尽量避免使用，如果选择了此药进行抗病毒治疗，应尽量避免非常剧烈的运动。

三、安全用药注意事项：

1．每个患者都应遵循治疗的基本原则，要定期复查，对可能发生的不良反应进行监测，包括膦酸激酶、肾脏功能等，最长每三个月要复查一次，切忌只不断地到门诊开药，不进行任何追踪检查的错误就医习惯！

2．患者应仔细、认真地阅读药物说明书，有不明白的地方与医生沟通。但要了解，对于国外生产的药物，说明书一般写得非常详细，严谨，也不要看了说明书不敢用药！防止从一个极端走向另一个极端。

3．患者一旦服药后有不适，要主动告知医生，请医生综合分析不适的起因，除外药物不良反应。真正发生了药物不良反应，也不要惊慌，及早发现，及时处理，一般情况下是没有生命危险的。

祝广大患者都能安全用药，早日恢复健康！保证患者安全用药，是医生义不容辞的责任！

写于2010年8月2日星期一至8月4日22:55