癫痫伴焦虑诊断治疗的中国专家共识

焦虑是癫痫最常见的共患病之一。焦虑严重降低了癫痫患者的生活质量，也是癫痫患者自杀率增高的重要原因。为推动我国临床医师对癫痫伴焦虑的规范化诊治，中国抗癫痫协会共患病专委会组织专家讨论，结合国内外现有的研究证据，就癫痫伴焦虑的诊断治疗相关原则达成共识。本共识对推荐意见的推荐强度及证据的评定标准详见参考文献1[1]。

1 癫痫伴焦虑的现状
1.1 流行病学
成人癫痫患者伴焦虑的患病率约为 11.0%～39.4%，各研究报道患病率差异较大，其结果取决于调查对象、样本量及采用的诊断评分标准等。在基于社区人群的研究中，2012 年英国研究采用 ICD-10 诊断标准，发现癫痫伴广泛性焦虑障碍的患病率为 12.5%，是普通人群的 2.6 倍[2]；2007 年加拿大研究采用 DSM-IV 诊断标准，发现癫痫伴焦虑终身患病率为 22.8%[3]；2007 年美国一项研究采用医院焦虑抑郁量表发现癫痫伴焦虑的比例为 20.5%[4]；来自于巴西的一项同类研究发现癫痫伴焦虑的比例为 39.4%，是非癫痫人群的 2.1 倍[5]。而基于医院的研究中，2001 年荷兰一项研究采用 DSM-III-R 诊断标准，发现终身患病率为 29.7%[6]；2005 年美国的一项研究采用 DSM-IV 诊断标准，发现患病率为 30.4%[7]。最近的一项荟萃分析提示癫痫伴焦虑的总患病率为 20.2%[8]。我国一项基于医院的研究，采用医院焦虑抑郁量表与汉密尔顿焦虑量表，发现癫痫伴焦虑的比例为 24.1%[9]。在我国三甲医院横断面研究中，通过癫痫患者主动诉说或调阅既往病史得知伴焦虑的比例仅为 2.8%[10]。

1.2 危害
丹麦大型调查发现，癫痫伴焦虑患者的自杀率是无精神疾病及癫痫对照人群的 11.4 倍[11]。亦有报道癫痫伴焦虑患者的自杀率是癫痫不伴随焦虑的 3.6 倍[12]。多项研究表明癫痫伴焦虑者相对无焦虑患者的发作更难控制。新诊断癫痫患者中伴焦虑障碍是日后发展为难治性癫痫的高危因素[13]。此外，术前伴焦虑的癫痫患者在颞叶切除术后预后较差。颞叶癫痫的发作间期焦虑较癫痫发作对生活质量影响更大[14]。新近研究还表明癫痫伴焦虑亦增加经济负担[12]。

1.3 发病机制
癫痫与焦虑共病的具体机制目前不明确，有以下假说。

1.3.1 与杏仁核（恐惧体验）和海马（惊恐重现）相关的惊恐环路活化相关
杏仁核神经元过度放电传播到下丘脑与中脑导水管周围灰质，引起恐惧体验、自主神经与内分泌反应及逃避行为[15]，而海马与惊恐重现有关，惊恐环路活化是解释焦虑障碍的一种主要假说[15, 16]。这与癫痫神经元过度放电有相似之处，抑制这种过度传播可以治疗焦虑[17]。

1.3.2 与神经递质 5-羟色胺（5-HT），γ-氨基丁酸（ GABA），去甲肾上腺素以及多巴胺相关
有研究提示在颞叶内侧癫痫患者大脑中往往存在 5-HT 受体减少，同时惊恐障碍患者大脑往往存在 5-HT 受体和 GABA 受体减少[12]。在颞叶内侧癫痫伴严重焦虑患者的 PET 显像研究中，分别在海马及其联络边缘叶和齿状回发现 5-HT1A 受体的减少[18]。

1.4 专家共识意见一
癫痫患者伴焦虑十分常见且易被忽视，危害极大，焦虑降低癫痫患者生活质量，应重视对癫痫患者中焦虑症状的筛查与干预（I 级推荐，A 级证据）。

2 癫痫伴焦虑的筛查与诊断
2.1 临床表现及特点
癫痫伴焦虑可表现为惊恐障碍、广泛性焦虑障碍及社交恐怖等。

2.1.1 惊恐障碍
常表现为惊恐发作，患者突然感到心悸、胸闷、胸痛、呼吸困难、喉头堵塞感，强烈的恐惧感、失控感或濒死感，发作时间短暂，伴显著的自主神经功能紊乱症状和回避行为，常求救或就诊。

2.1.2 广泛性焦虑障碍
表现为经常性或持续性无明确对象或固定内容的紧张不安，过分担心、害怕、烦躁、坐立不安，与现实很不相称，无法忍受，但又不能摆脱，常伴失眠、肌肉紧张、震颤、心悸、尿频、多汗等各种自主神经功能紊乱症状。

2.1.3 社交恐怖
常表现为显著而持续地害怕在公众面前可能出现羞辱和尴尬的社交行为，担心别人会嘲笑，而不愿或回避参与社交活动，可伴有出汗、脸红和口干等自主神经症状。

癫痫伴焦虑也可根据焦虑与癫痫发作的时间关系分为癫痫发作间期、发作前、发作中和发作后焦虑[11]：发作间期焦虑与癫痫发作无关，症状最易被发现，其临床表现多样。发作前焦虑多表现为广泛性焦虑障碍，焦虑症状常出现于癫痫发作前的数小时至数天，随着发作逐渐临近，焦虑的程度越来越重。发作中的焦虑实际为癫痫的发作期症状，可表现为惊恐发作（单纯部分性发作）或复杂部分性发作的先兆。发作后焦虑在癫痫发作之后即出现，并可以延续到癫痫发作后 7 天左右。

伴有焦虑的癫痫患者通常还可伴有抑郁障碍；同时伴有焦虑和抑郁障碍的癫痫患者的预后和治疗效果比单独焦虑或抑郁障碍的癫痫患者差[19]。

2.2 焦虑症状的识别及快速筛查
可询问癫痫患者是否存在无原因的恐惧或害怕、过分担心、焦躁、紧张不安等情绪障碍和植物神经功能紊乱症状，再行初筛量表进行检查，初筛阳性者进一步评估诊断并询问焦虑症状与癫痫发作之间的时间关系。国际抗癫痫联盟推荐广泛性焦虑障碍量表（Generalized Anxiety Disorder-7，GAD-7）见表 1，作为癫痫伴广泛性焦虑障碍的初筛量表。因其不包含可能与抗癫痫药物（AEDs）副作用产生混淆的躯体症状条目，也不包含与癫痫相关的认知症状或潜在神经系统障碍的条目，因此是适宜癫痫伴焦虑患者的初筛工具[12]。国内一项研究显示 GAD-7 得分>6 提示患有广泛性焦虑障碍，其信度和效度分析提示特异度为 91%，敏感度为 94%[20]。其他量表如综合性医院焦虑抑郁量表（Hospital anxiety and depression acale，HADS）、焦虑自评量表（Self-rating anxiety scale，SAS）和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）也可用于焦虑的筛查和评估，但是焦虑诊断仍要参考相关诊断标准。

表1 广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）自评量表

2.3 诊断
癫痫伴焦虑的诊断应该各自符合癫痫和焦虑（包括焦虑障碍和焦虑状态）的诊断标准。焦虑障碍诊断标准为：符合世界卫生组织 ICD-10 广泛性焦虑、惊恐障碍、恐怖性焦虑诊断标准。器质性疾病所致的各种焦虑状态，具有临床意义的不耐受痛苦，或导致社交、职业或其他重要功能方面的损害，但还达不到 ICD-10 焦虑障碍的标准，可以诊断为焦虑状态。

2.4 专家共识意见二
癫痫患者如存在焦虑相关症状，建议使用 GAD-7 量表进行初筛，初筛阳性者还需依据诊断标准进一步评估诊断；对明确癫痫伴焦虑的患者，建议同时进行抑郁障碍的筛查（I 级推荐，A 级证据）。

3 癫痫伴焦虑的治疗
3.1 治疗目标
以积极控制癫痫发作治疗为主，合理干预焦虑，提高患者生活质量，预防复发。

3.2 治疗原则
3.2.1 全面评估治疗的必要性、安全性和可行性
包括癫痫本身及 AEDs 的影响，焦虑原因、严重程度以及抗焦虑药物治疗的耐受性、依从性及安全性等[21]。

3.2.2 判断患者焦虑产生的原因，针对不同病因个体化治疗
① 对围癫痫发作期焦虑的治疗主要是控制癫痫发作的频率和严重程度；② 对癫痫发作间期焦虑的治疗是同焦虑障碍的治疗； ③ 对癫痫疾病误解造成的焦虑可通过教育干预；常见的焦虑原因有癫痫诊断后对疾病的焦虑、担心下次癫痫发作、担心 AEDs 副作用等，可以通过医学知识宣教、让患者及家属正确认识癫痫疾病、加强医患沟通等缓解患者焦虑情绪[22]； ④ AEDs 所致的焦虑也须引起重视，部分 AEDs 可能引发焦虑的不良反应（左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪等），应明确是否为上述药物所致并及时调整 AEDs[12, 23-24]；另外，减停某些具有稳定情绪作用的 AEDs（丙戊酸、卡马西平、奥卡西平等）可能导致焦虑，减药过程中应关注患者情绪变化[12, 23-24]。

3.2.3 干预治疗措施
① 首先以积极控制癫痫发作为主，优先选择同时具有稳定情绪、抗焦虑作用的 AEDs[25]；② 轻度的焦虑症状，或存在明显心理社会因素，药物治疗依从性差，或躯体状况不适宜药物治疗时可首选心理治疗；儿童、青少年、孕妇、哺乳期或计划怀孕者也优先考虑心理治疗[21]；③ 无明确诱因且病程持久、焦虑程度较重，或伴有失眠、精神痛苦严重、且躯体症状与情绪相关、伴药物滥用、既往有焦虑障碍发作史等优先考虑抗焦虑药物治疗 ，反复发作或者慢性病程持久者建议心理和药物两者联合治疗[21]；心理治疗时应注意，如果治疗 6 周症状无改善或治疗 12 周症状缓解不彻底，则需考虑换用或联用药物治疗[26]；④ 以下情况应转诊精神科诊治：需要精神科进行心理治疗者；抗焦虑药物规范治疗 6～8 周后无效[21]；抗焦虑药物治疗依从性差；焦虑伴有严重的抑郁、冲动或有自杀风险的癫痫患者。

3.3 注意事项
① 应考虑抗焦虑药物与 AEDs 之间的相互作用，注意部分抗焦虑药物潜在的致癫痫作用[26]；② 需注意 AEDs 与抗焦虑药物共同的不良反应，服药同时需特别注意患者是否过度镇静、体重增加、恶心呕吐等症状，以便及时调整药物[27]；③ 抗焦虑药物治疗急性期疗程为 6～8 周，巩固期应该维持有效药物剂量，酌情持续 4～6 个月[28]；④ 停药时应缓慢减量，减停药时间与药物种类和使用时间长短有关，应酌情处理，防止撤药反应[28]。

3.4 专家共识意见三
癫痫伴焦虑的治疗应以积极控制癫痫发作治疗为主，焦虑治疗并重为主要原则，全面评估患者，针对不同病因个体化治疗，根据患者情况选择心理治疗和抗焦虑药物治疗，特殊情况应转诊精神科诊治；注意抗焦虑药物合理的疗程和缓慢撤药（I 级推荐，B 级证据）。

3.5 用药选择
目前缺乏药物治疗癫痫伴焦虑的临床试验证据，但总体来说抗焦虑药物治疗癫痫伴焦虑的疗效与治疗单纯焦虑障碍的疗效相似[19]。

随机对照试验发现丙戊酸钠能有效缓解广泛性焦虑障碍患者的焦虑症状[29]；加巴喷丁可改善惊恐障碍患者的焦虑症状[30]。另外，非对照试验表明卡马西平对惊恐障碍患者的焦虑症状有一定的缓解作用，部分病例报道支持奥卡西平治疗惊恐障碍的有效性[31-34]。临床随机对照试验发现，5-羟色胺再摄取抑制剂（Serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）对单纯焦虑障碍的疗效和安全性较好，故被国外指南广泛推荐应用于焦虑障碍的一线治疗[35]。有学者基于循证方法总结了癫痫合并焦虑的抗抑郁药物选择，惊恐障碍选用 SSRIs；广泛性焦虑障碍首选普瑞巴林，其次为帕罗西汀、文拉法辛；社交焦虑障碍选用舍曲林、艾斯西酞普兰、帕罗西汀等[36]。临床常用的 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin norepinephrine inhibitors，SNRIs）药物有文拉法辛和度洛西汀。有非对照临床试验发现文拉法辛能缓解心因性非癫痫性发作伴焦虑患者的焦虑症状[37]。此外，目前对于单纯焦虑障碍，已有许多临床研究证据证实 SNRIs 的疗效较好[38]；但多个荟萃分析表明 ，SNRIs 的安全性不及 SSRIs[39-40]。循症医学证据表明苯二氮?类（Benzodiazepines，BZD）能够有效地治疗广泛性焦虑[41]。临床常用药物如氯硝西泮、阿普唑仑等。但 BZD 具有较强的镇静作用，且较易引起药物依赖性[42]，故一般适用于症状严重时的短期治疗。此外，丁螺环酮和坦度螺酮也可有效地缓解广泛性焦虑障碍症状[43, 44]。

3.6 专家共识意见四
丙戊酸钠、加巴喷丁等药物同时具有抗惊厥和抗焦虑的作用，在其能有效控制癫痫症状的前提下，推荐优先使用此类药物治疗癫痫伴焦虑的患者（I 级推荐，C 级证据）。苯二氮?类如氯硝西泮、阿普唑仑等适用于短期使用（I 级推荐，B 级证据）。抗抑郁药物优先考虑使用 SSRIs 中的帕罗西汀、舍曲林、艾斯西酞普兰或 SNRIs 中的文拉法辛（I 级推荐，B 级证据），一般从小剂量开始，推荐初始剂量为药物推荐起始剂量的 1/4～1/2。

3.7 非药物治疗
癫痫伴焦虑的非药物治疗具有重要地位。心理治疗可以作为药物治疗的辅助手段或单独应用，具有疗效确切及安全性高的特点。心理治疗需个体化，目前缺少癫痫伴焦虑的心理治疗的临床试验证据，但可借鉴单纯焦虑障碍的循证依据。

系统性的心理治疗主要包括认知行为治疗（Cognitive behavior therapy，CBT）、精神动力学治疗（Psychodynamic therapy，PDT）、人际关系治疗（Interpersonal relationship therapy，IPT）等。荟萃分析显示 CBT 推荐作为焦虑障碍患者首选的心理治疗方法[45]。随机对照研究显示基于网络在线的 CBT 与传统面对面的临床 CBT 治疗同样有效[46]。CBT 中的过度通气不适用于癫痫患者的惊恐障碍[19]。PDT 对焦虑障碍的疗效明确，与 CBT 放松训练、精神药物治疗相比同样有效[47]。IPT 缓解焦虑症状，耐受性好，可能需要改进现有的人际关系治疗技术以提高疗效[48]。

3.8 专家共识意见五
CBT 可作为癫痫伴焦虑的首选心理治疗方法；CBT 中的过度通气不适用于癫痫患者的惊恐障碍（I 级推荐，B 级证据）。

4 儿童及青少年癫痫伴焦虑
癫痫儿童中合并焦虑较为常见，文献报道其共患率为 15%～36%[49]。儿童焦虑的临床表现包括主观焦虑情绪、外显焦虑行为、自主神经功能紊乱和社会功能影响 4 个方面。儿童焦虑具有明显的年龄特征并受其发育水平的制约[50]，如低龄儿童以分离性焦虑最为常见，青少年则为广泛性焦虑和社交恐怖多见[49]。外显行为方面，焦虑儿童存在明显的行为抑制和回避，同时在外显行为表达上又有一定的攻击性[51] ，伴自主神经系统活动增加，以及学习和生活功能受损。

儿童的焦虑量表以及焦虑障碍诊断不同于成人。在评估或诊断儿童焦虑之前，应充分考虑到可能存在的认知、语言技巧、情绪理解等的发育差异[50]。因此，针对儿童和青少年癫痫患者的焦虑诊断必要时需儿童精神科医师的支持。

如有条件，对癫痫儿童及青少年的焦虑治疗需要精神科医师的协助。建议多学科团队包括儿童癫痫专科医生、儿童精神科医生，以及儿童心理医生、社会工作者等协同参与。治疗前应进一步评估焦虑障碍是否为 AEDs 的副作用，或是否因发作未能得到控制诱发焦虑；其次是对患儿及其监护人的教育，纠正对疾病的错误认知及其所产生的行为异常。治疗上首选 CBT，一项针对 24 个临床试验的荟萃分析显示经过 CBT 治疗后约 70% 的患者不再符合焦虑障碍的诊断标准，荟萃分析和随机临床对照试验均已证实 CBT 对各种类型焦虑障碍的有效性[52]。对于导致严重损害的焦虑障碍或 CBT 治疗无效者可考虑药物治疗，推荐 SSRIs 为儿童焦虑障碍的首选治疗药物，在美国氟西汀、舍曲林和氟伏沙明已被 FDA 批准应用于儿童焦虑障碍的治疗[49]。

4.1 专家共识意见六
CBT 是儿童和青少年癫痫伴焦虑的首选治疗；建议多学科团队协同治疗儿童和青少年的癫痫伴焦虑（I 级推荐，C 级证据）。

参考文献（略）。

表1 广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）自评量表