原发性膜性肾病生物标志物--PLA2R
2020年03月06日 13495人阅读 返回文章列表
膜性肾病（Membranous Nephropathy，MN）是引起成人肾病综合征最常见的原因。各个年龄段均可发病，但发病高峰在50～60岁。绝大多数病例（～80%）是原发性膜性肾病（以前称之为特发性膜性肾病）。但是膜性肾病也可继发于系统性红斑狼疮（Ⅴ型狼疮肾炎）、乙肝病毒感染、实体癌及各种药物或毒物。膜性肾病也可发生于肾移植后或同种异体干细胞移植后的慢性移植物抗宿主病。原发性膜性肾病是一种器官特异的自身免疫性疾病，它的典型病理特征是在Jones银染下可观察到非炎症性肾小球损伤伴有基底膜增厚，免疫荧光检测（IF）可见IgG和补体呈颗粒状沉积于毛细血管壁；电镜下可见肾小球脏层上皮下免疫复合物沉积伴广泛的足突融合。原发性膜性肾病和继发性膜性肾病的区别主要在于继发性膜性肾病主要是免疫球蛋白IgG沉积而缺乏C1q沉积。膜性肾病的临床过程呈多样化，其中1/3的病例可以自发降解，1/3的病例进展至终末期肾衰。此外，原发性膜性肾病还是肾移植后最常见的病例类型，也是引起移植肾功能丧失的主要原因。
来自美国波士顿大学医学中心的Francis等发现M型磷脂酶A2受体（PLA2R）是鉴别人原发性膜性肾病的主要抗原，并在以后的实验中证实人膜性肾病自身抗体只能识别PLA2R抗原。该团队早期研究还发现足细胞可以表达PLA2R，同时，在某些足细胞上检测到高滴度的PLA2R抗体，且以IgG亚型为主。重要的是PLA2R只在原发性膜性肾病中表达，而在继发性膜性肾病中不表达（见图1）。另外，在Heymann肾炎模型中，该团队也发现在原发性膜性肾病的免疫沉积物更易检测到PLA2R的表达。肾脏病理学家将这一类膜性肾病定义为PLA2R-相关的膜性肾病。
随着商业化的免疫分析试剂——PLA2R抗体的广泛应用，以及更多的肾脏病理学家对肾活检标本进行PLA2R免疫染色，PLA2R的检测已经成为诊断和治疗原发性膜性肾病，除外继发性膜性肾病的重要手段。此外，PLA2R可以预测肾移植后膜性肾病的复发。在该篇综述中，研究者着重讨论PLA2R作为原发性膜性肾病主要靶抗原的研究进展。
1.血清PLA2R抗体对预测原发性膜性肾病是否具有敏感性和特异性？
研究已经证实PLA2R是诊断原发性膜性肾病有价值的生物标志物。最初人们发现PLA2R及在早期的临床研究主要依靠Western Blotting技术，这是因为该技术在检测PLA2R时，具有较好的灵敏性和特异性。然而，这种技术方法比较昂贵，且费时、费力，不适合临床常规使用。最近研究发现，间接免疫荧光分析法（IIFA）和酶联免疫吸附实验（ELISA），与Western Blotting分析相比，在鉴别原发性膜性肾病和继发性膜性肾病及其他类型的肾小球疾病时具有更高的特异性。重要的是，抗-PLA2R血清学阳性仅在膜性肾病中发现而在其他蛋白尿肾病中未发现，也就是说，患有肾病综合征的患者，如果抗-PLA2R检测阳性，那么几乎可以肯定该患者肾病综合征是由膜性肾病所致。这对于肾穿刺活检的高危人群是有重要意义的。
2.肾活检组织PLA2R免疫染色：原发性膜性肾病的另一个敏感、特异的检测
PLA2R主要表达于人足细胞细胞体和足突，当它与抗-PLA2R抗体结合时，形成免疫复合物沉积于足细胞和肾小球基底膜之间的上皮下空隙。利用免疫染色检测沉积在肾组织上皮下的PLA2R是诊断PLA2R-相关性膜性肾病的一种灵敏性和特异性较好的实验方法，并且该方法与PLA2R血清学检测有很好的相关性。并且在几乎所有的原发性膜性肾病患者中，沉积的抗体以IgG4为主。而IgG4是与原发性膜性肾病相关的特征性抗体。
3.PLA2R血清阳性和PLA2R肾小球免疫染色的临床应用
分析肾组织沉积的PLA2R，抗-PLA2R抗体血清学阳性和临床活动性（通过尿蛋白测定）对诊断PLA2R相关性膜性肾病十分重要。在该病早期，抗-PLA2R抗体产生后，与足细胞上的PLA2R抗原结合形成的免疫复合物沉积在肾小球引起足细胞损害，进而产生尿蛋白。此时，血液循环中尚不能检测到抗-PLA2R抗体，但应用免疫荧光染色可检测到肾组织中的PLA2R。随着疾病的进展及免疫活性的增强，肾组织中抗-PLA2R抗体达到饱和，这时PLA2R呈血清学阳性。因此，我们可以通过检测血液中PLA2R诊断原发性膜性肾病并监测该病的活动度。当患者进入免疫缓解期时，血清抗-PLA2R转变为阴性，但仍有尿蛋白。在此阶段进行肾组织活检，PLA2R染色仍可为阳性（见图2）。
4.抗-PLA2R抗体滴度与原发性膜性肾病临床活动性及预后的相关
最近研究发现抗-PLA2R与膜性肾病的活动度也有一定的相关性。因此，监测PLA2R相关性原发性膜性肾病患者的抗-PLA2R抗体水平有助于预测免疫缓解和避免免疫抑制。研究表明抗体滴度与尿蛋白相关，免疫自发缓解常出现在抗-PLA2RIgG滴度较低的患者。此外，在治疗干预结束时，抗-PLA2R抗体水平可以很好地预测原发性膜性肾病的临床长期预后。在Bech等的研究中，在治疗结束时检测到抗-PLA2R抗体阴性的患者中，大约有60%的患者维持长期临床缓解。而治疗结束时，几乎所有抗-PLA2R阳性的患者均出现复发。
总之，检测抗-PLA2R抗体有助于诊断原发性膜性肾病，预测病情是否自发缓解，并有助于监测疾病的活动度、治疗反应及确定疾病进展的危险因素。最主要的是，其可以帮助临床医生确定什么时间减少治疗或停止治疗，这对临床工作起到了积极的指导作用。
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