动脉血栓形成与静脉血栓形成之间的关联

动脉血栓形成与静脉血栓形成之间的关联

动脉血栓形成和静脉血栓栓塞(VTE)传统上被认为是两个不同的实体。然而，与挑战这些区别的健康对照相比，无诱因的VTE患者发生亚临床和显性动脉粥样硬化的风险更高。

肥胖可能解释动静脉疾病之间的关联：超重/肥胖患者易出现下肢静脉淤滞、慢性炎症、血脂异常、高血压和糖尿病；所有这些都会导致高凝状态、VTE和动脉粥样硬化。结合传统动脉疗法(抗血小板和他汀类药物)和静脉血栓形成疗法(抗凝剂)并将其重新应用于血管疾病患者的新型治疗方法正在出现。

传统上认为，动脉血栓形成和静脉血栓栓塞(VTE)是两种不同的疾病，具有不同的病理生理学(动脉：血管壁病变和高剪切应力vs.静脉：淤滞和高凝状态)、不同的部位(动脉：冠状动脉和脑血管vs.静脉：下肢静脉和肺动脉)和不同的治疗(动脉：抗血小板药物和他汀类药物vs.静脉：抗凝剂)。

然而，动静脉血栓形成之间存在关联的假说最早于20世纪90年代中期提出，并在观察性研究提示外周动脉疾病、高脂血症、高血压与VTE之间存在关联时得到支持。虽然风险估值不一致，尤其是将体质指数(BMI)纳入多变量分析时，但许多学者随后研究了亚临床或临床动脉粥样硬化、动脉危险因素和VTE之间的关联。

关联的证据

相关性的流行病学：

2003年发表的一项病例对照研究中，299例未经选择的腿部深静脉血栓(DVT)患者和150名年龄和性别匹配的对照受试者进行了颈动脉超声检查。

与1)有诱因的VTE患者和2)对照组相比，无诱因的VTE患者的颈动脉斑块患病率分别高2.3和1.8倍。随后的另一项病例对照研究发现，89例VTE患者(51.7%)的冠状动脉钙化发生率高于89例年龄和性别匹配的对照组(28.1%)(p = 0.001)。在校正混杂因素(糖尿病、肥胖、高血压和高脂血症)后，VTE和冠状动脉钙化之间的关联仍具有统计学显著性。

综上所述，这些观察性研究强烈提示，亚临床动脉粥样硬化是VTE的独立危险因素(反之亦然)。

重要的是，一项基于丹麦人群的病例对照研究(包括约25,000个DVT病例、约17,000个肺栓塞(PE)病例和约160,000个对照)证实了VTE与随后的临床动脉疾病相关：

在DVT或PE发生后的一年内，根据年龄、性别和指数日历年校正的心肌梗死或卒中相对危险度分别为1.88和2.73。在随后20年随访期间，VTE患者发生动脉事件的风险仍比无VTE的对照高20 ~ 40%。值得注意的是，在有诱因和无诱因的VTE患者中，动脉疾病的相对风险相似。

在另一个包含1919例VTE患者的队列中，中位随访48个月和51个月后观察到，15.1%的无诱因VTE患者和8.5%的有诱因VTE患者发生了至少1起有症状的动脉粥样硬化事件。校正年龄和动脉粥样硬化的其他危险因素后，无诱因VTE患者发生症状性动脉粥样硬化的风险是有诱因VTE患者的1.6倍(95% CI: 1.2 ~ 2.0)。

长期以来，心肌梗死和卒中一直被认为是后续VTE的潜在危险因素。两者均与后续VTE增加4倍相关。不活动在与卒中的关联中起主要作用：

无症状的深静脉血栓可在卒中患者的瘫痪肢体中发现，高达60%，而在非瘫痪肢体中为7%。有趣的是，有卒中或心肌梗死病史的患者的长期随访(即4 - 60个月，或 >60个月)显示，与无动脉疾病的对照组相比，VTE风险增加1.3倍。

VTE患者的心肌梗死或卒中风险高于对照 (反之亦然)：

有症状或无症状卒中常与PE相关；一项多中心前瞻性队列研究的数据显示，在324例连续的PE患者中，通过头部MRI和神经科专家的体格检查进行系统评估，发现卵圆孔未闭与有症状卒中的风险增加6倍相关(9.5% vs. 1.5%)。

这一发现支持反常栓塞是合并卵圆孔未闭和PE患者发生缺血性卒中的重要机制的假设。其他疾病如血管炎、抗磷脂综合征或骨髓增殖性\疾病表现为动脉和静脉血栓形成，但太罕见，无法解释这种相关性。

静脉和动脉血栓形成的共同危险因素可能有助于解释这种明显的关联。高龄是与VTE和动脉粥样硬化独立相关的最明显的危险因素。75岁以上人群的VTE和心血管疾病发病率是20 ~ 39岁人群的15 ~ 20倍。

VTE的主要危险因素与动脉血栓形成是否存在相关性：

与动脉疾病和随后的VTE相似，VTE的遗传和获得性危险因素相互作用并导致随后的冠状动脉疾病或卒中。然而，这些关联尚未得到充分评估，原因可能是VTE危险因素与有症状动脉粥样硬化发病率略微增加相关。

几项观察性研究探讨了凝血因子V莱顿(factor V Leiden)、G20210A凝血酶原突变与冠心病之间的关联(杂合和纯合状态的汇总分析)。在一项荟萃分析中总结的数据表明，这些遗传倾向与VTE之间存在显著关联，但关联较弱。在VTE前血栓形成基因突变和卒中之间也观察到正相关，但在冠心病方面，这些关联比在VTE方面弱。

激素治疗是年轻女性常见的危险因素。在发生VTE的年轻女性中，约有一半在发生VTE时服用基于雌激素的口服避孕药。暴露于雌激素类口服避孕药的妇女发生动脉事件的风险也增加了3倍。

这一相对风险与口服避孕药使用者的VTE相对风险相似，但动脉事件的绝对风险要低得多：例如，18 ~ 49岁女性人群的卒中发病率为18 / 10万人-年，而VTE发病率为77 / 10万人-年。在激素替代疗法(HRT)方面，HRT使用者的冠状动脉疾病和卒中风险略有增加，但该风险可能被低估，因为随机研究中仅纳入了低动脉风险的女性。

下肢骨科大手术与VTE密切相关，但应警惕合并的动脉血栓形成风险。在6,860例髋部骨折患者组成的前瞻性队列的数据中观察到，入院接受手术期间，卒中或心肌梗死的粗发生率为1.2%。

在另一项研究中，髋部骨折后的90日心肌梗死发生率为5% ~ 6%，而有症状的VTE发生于1%的患者。

最后，癌症是VTE的主要临床危险因素之一，也可能导致动脉血栓形成。在一项纳入1,469例癌症患者的队列研究中观察到动脉事件的2年累积发生率为2.8%。

与非癌症患者相比，动脉血栓形成的风险高出2倍。动脉事件的超额危险度似乎因癌症类型而异 (肺癌的超额危险度最大)，与癌症分期相关，并且通常在诊断癌症后1年以上的生存期后消退。

传统心血管危险因素与VTE是否存在相关性：

传统心血管危险因素与VTE之间关联的临床证据仍不确定。脂质直接与凝血因子相互作用，而脂质颗粒可能提供启动凝血级联的表面。然而，一项荟萃分析及后续研究的数据总结显示，总胆固醇水平、HDL -胆固醇和VTE之间未观察到关联或不一致的关联。

LDL胆固醇水平较高与VTE风险增加2 ~ 4倍相关，但仅限于病例对照研究中的男性。在女性研究或队列研究中，高水平LDL胆固醇从未与VTE相关。除肥胖外，观察到的心血管疾病临床危险因素与VTE之间的关联较弱或不显著(高血压的OR 1.51 (95% CI, 1.23 ~ 1.85)，糖尿病的OR 1.42 (95% CI, 1.12 ~ 1.77)，吸烟的OR 1.18 (95% CI, 0.95 ~ 1.46))。

无诱因的VTE患者比有诱因的VTE患者更有可能携带动脉粥样硬化危险因素。这可能可以解释为什么无诱因的VTE后动脉事件的发生率较高。

肥胖是否为动脉血栓形成和VTE之间关联的关键：

魏克氏三特征（Virchow's triad）的所有组成部分均可受到肥胖的影响，并可能直接或间接导致血栓形成：

淤滞: 肥胖患者长期腹内压升高，因此股总静脉血流速度降低，可能增加VTE的风险。

高凝状态: 肥胖导致慢性炎症状态，与纤维蛋白原、组织因子、因子VIII水平升高和纤溶潜能降低相关；体重减轻后，这种促血栓形成状态在生物学上被逆转。

血管病变：肥胖与血脂异常、高血压、胰岛素抵抗和糖尿病相关，这些都会导致血管损伤和动脉粥样硬化。

探讨心血管危险因素与VTE之间关联的流行病学研究和荟萃分析的一个主要局限性是：未对几个重要混杂因素进行校正，尤其是肥胖。将肥胖确定为传统心血管危险因素和VTE之间关联的核心角色的第一步来自两项观察性研究，这些研究提示，观察到的胰岛素抵抗和VTE之间的关联并不独立于BMI。

最近的一项个体患者数据荟萃分析(IPDMA)表明，可改变的传统心血管疾病危险因素(即高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟)与VTE总体或VTE亚型无关。

IPDMA汇总了9项前瞻性研究的数据，这些研究测量了基线心血管疾病危险因素和随后经过验证的VTE事件。这些研究包括244,865名参与者，每项研究在平均4.7 ~ 19.7年随访期间发生了4,910起VTE事件。在未校正的模型中，除当前吸烟外，所有心血管危险因素均与VTE明显正相关。

然而，对年龄、性别和BMI进行校正后，VTE与高血压 (风险比: 0.98; 95% CI: 0.89 ~ 1.07)、高脂血症 (HR = 0.97; 95% CI: 0.88 ~ 1.08)、糖尿病 (HR: 1.01; 95% CI: 0.89 ~ 1.15)、既往吸烟 (HR: 0.99; 95% CI: 0.93 ~ 1.06)等不相关。现在吸烟 (风险比: 1.19; 95% CI: 1.08 ~ 1.32) 与总体VTE呈正相关，但主要观察到有诱因的VTE，可能是由包括癌症在内的合并症介导的。

然而，与VTE的经典危险因素 (吸烟风险增加1.3倍vs.癌症风险增加4 ~ 7倍) 相比，观察到的与吸烟相关的VTE风险(如果有的话)可以忽略不计。

值得注意的是，BMI可能低估老年人的整体身体脂肪含量，因为去脂体质量随着年龄的增长而下降。使用腰围或腰臀比可以获得较好的体脂估计准确性。然而，目前尚无大型研究评估腰围或腰臀比在静脉和动脉血栓形成之间的混杂效应。

动脉和静脉疾病治疗

静脉和动脉血栓形成之间的重叠也增加了动脉心血管药物(特别是阿司匹林和他汀类药物)对VTE的潜在有益或有害的可能性。

阿司匹林和抗凝剂：

阿司匹林是预防和治疗动脉疾病的基石药物。虽然与安慰剂相比，阿司匹林可有效预防全髋关节/膝关节置换术后的VTE，或最初6个月抗凝剂治疗后的VTE复发，但在VTE的二级预防方面，阿司匹林的效果低于全剂量或小剂量抗凝剂。

尽管如此，既往有卒中或心肌梗死病史且正在接受抗血小板药治疗的患者可能会发生VTE。在抗血小板药物的基础上加用抗凝剂将导致出血风险显著增加。最近的研究和指南越来越多地建议，在需要抗凝剂(用于VTE或心房颤动)的情况下，尽早停用抗血小板药物，即使是近期置入药物洗脱支架的患者 (这是高风险的情况)。

在稳定型冠心病合并心房颤动患者中，日本最近的一项随机对照试验表明，单独使用利伐沙班进行抗凝与利伐沙班+阿司匹林联合抗凝同样安全有效。虽然本试验尚未在其他人群中得到验证，但将这些数据扩展到稳定型冠心病合并VTE患者似乎是合理的：在VTE急性期或VTE长期治疗中，抗凝剂单药治疗将降低VTE复发和心肌梗死的风险。

然而，对于VTE的长时间抗凝治疗 (即超过前6个月的治疗) 仍需进一步研究，因为目前尚不清楚小剂量直接口服抗凝药(即阿哌沙班2.5 mg BID，利伐沙班10 mg OD)是否足以预防肾功能正常患者的动脉事件复发。对于同时需要抗血小板药物(如既往冠心病、冠状动脉支架)的心房颤动患者，也存在同样的观点。

相反，对于发生心肌梗死且有抗凝治疗适应证的患者，通常建议避免置入药物洗脱支架，以缩短双联抗血小板治疗的持续时间并降低出血风险。

此外，在冠心病和卒中患者中，持续抗凝治疗是全身性溶栓治疗的禁忌证。

他汀类药物和VTE：

队列研究、病例对照研究和一项随机对照试验提示，使用他汀类药物与VTE风险降低相关，而与贝特类药物无关联或呈负相关。

由于他汀类和贝特类药物均对血脂有效，因此这些降脂药物如何改善VTE风险尚不清楚。两项荟萃分析评估了他汀类药物对VTE风险的潜在影响。

第一项荟萃分析包括8项病例对照研究、3项队列研究和JUPITER试验(约80万名受试者)。他汀类药物的使用与VTE风险降低显著相关(OR: 0.81; 95% CI: 0.66 ~ 0.99)。

第二项荟萃分析包括6项病例对照研究、3项队列研究和JUPITER试验(约97万名受试者)。总体而言，他汀类药物的使用与VTE发生风险的显著降低相关(OR: 0.68;95% CI: 0.54 ~ 0.86)、DVT (OR: 0.59; 95% CI: 0.43 ~ 0.82)和PE (OR: 0.70; 95% CI: 0.53 ~ 0.94)。

虽然JUPITER是唯一一项比较他汀类药物与安慰剂用于VTE一级预防的试验，但VTE的发生是多项次要研究结局之一。因此，应谨慎解读该试验。

6项观察性研究利用用药数据比较了他汀类药物用药者和非用药者的VTE复发率。来自丹麦(N = 44,330, N = 27,862)、加拿大(N = 25,681)、荷兰(N = 2547, N = 3093)和米国(N = 2798)的队列显示他汀类药物使用者的VTE复发率降低。

这一发现的例外是一个较小的法国队列，该队列对432例首次发生无诱因VTE的患者进行了前瞻性随访，并报告他汀类药物暴露与复发性VTE的减少不相关。

2017年，对8项观察性研究进行的汇总分析发现，他汀类药物在VTE二级预防中具有保护作用(RRR为27%)。

SAVER试点研究（他汀类药物减少静脉血栓栓塞患者的静脉事件：一项初步研究评估了一项RCT的可行性，该RCT评估了仿制瑞舒伐他汀可否降低有症状的严重VTE患者的复发性VTE风险）是一项随机、开放标签的试点研究(NCT02679664)，该研究成功地证明了在一项比较瑞舒伐他汀和安慰剂治疗症状性VTE患者的更大规模随机对照试验中招募患者的可行性。

国际静脉血栓形成网络将在全球范围内招募共计2700例患者，目的是提供一个明确的答案，即瑞舒伐他汀在标准/常规抗凝治疗VTE的基础上是否有临床相关益处。本研究获得了加拿大卫生研究院(CIHR # PJT 166095)的资助。

总之，在过去的二十年中，人们对动脉和静脉血栓形成之间的关系及其临床意义进行了广泛的研究。

动脉疾病的传统危险因素似乎与VTE风险增加并不强相关；然而，VTE患者携带这些危险因素，应在发生VTE时进行检查、重新评估，并加倍努力管理心血管危险因素。

他汀类药物是治疗VTE很有前景的药物。它们在VTE二级预防中的疗效将很快在一项随机对照试验中进行评估。