他汀类药物可降低与绝经期激素治疗相关的血栓风险

他汀类药物可降低与绝经期激素治疗相关的血栓风险

米国德克萨斯大学医学分校加尔维斯顿分校(University of Texas Medical Branch, Galveston)的研究人员提供了大量证据，支持他汀类药物在减轻绝经后女性激素疗法相关的静脉血栓栓塞(VTE)风险方面的潜在作用，这可能重塑这一人群的风险-获益考虑。

德克萨斯大学医学分校加尔维斯顿分校

在发表在JAMA Network Open上的一篇论文《接受激素疗法的女性的他汀类药物使用和静脉血栓栓塞风险》(Statin Use and the Risk of Venous Thromboembolism In Women Taking Hormone Therapy)中，研究人员使用了一个由223,949名女性(平均年龄57.5岁)组成的队列，其中有20,359例病例和203,590例匹配对照，并进行了一项嵌套病例对照设计，分析了来自米国一个商业保险索赔数据库的数据。

在接受激素治疗的女性中，他汀类药物治疗与VTE风险降低相关，这凸显出对有围绝经期症状的女性的潜在益处。未接受他汀类药物治疗的激素治疗使VTE风险增加53%，但与未接受激素治疗或未接受他汀类药物治疗的患者相比，与他汀类药物联合治疗时，VTE风险降低了18%。

更年期会导致一些问题症状，这些症状会严重影响女性的生活质量。激素疗法常用于控制这些症状。然而，激素疗法有一个缺点，因为之前的研究表明，发生血栓或VTE的风险增加。

他汀类药物治疗与主要心血管事件和VTE风险降低相关。在之前的一些研究中，他汀类药物治疗和激素治疗看起来很有前景，但其剂量指南与米国的典型剂量不同。

该研究旨在阐明激素疗法、他汀类药物使用与VTE风险之间的关联，特别是在米国50 ~ 64岁女性人群中。结果表明，他汀类药物治疗降低了与激素治疗相关的VTE风险，高强度他汀类药物显示出更显著的风险降幅。

作者得出结论，虽然他汀类药物治疗与外源性激素相关的VTE风险降低相关，但未能消除风险，提示需要开展更多对照研究。

附 1：该研究背景信息

绝经相关症状常见，并可能影响生活质量。激素疗法(HT)是其中许多症状的有效治疗方法。然而，由于担心静脉血栓栓塞(VTE)、卒中或心肌梗死风险增加，许多有症状的女性可能无法接受HT。HT可能使VTE风险增加一倍，但临床试验中使用的是口服马结合雌激素(conjugated equine estrogen, CEE)，而且最新研究提示，使用其他类型的雌激素、给药途径和较早开始治疗的风险可能较低。

在HT最初试验开展后的几十年中，他汀类药物治疗与主要心血管事件和VTE风险降低相关，但很少有研究评估他汀类药物介导HT相关VTE风险的能力。对HT合并他汀类药物治疗的研究提示，他汀类药物治疗的抗炎和抗血栓作用可能介导了与HT相关的不良心血管事件风险。

英国一项对绝经后女性进行的研究(1987 ~ 2008)发现，与未接受口服HT的女性相比，未接受他汀类药物治疗的女性发生口服HT的VTE风险高出51%，接受他汀类药物治疗的女性发生口服HT的VTE风险高出21%。HT的其他不良结局也有类似降幅。

由于不同的处方、处方模式和较高的VTE发生率，他汀类药物可能介导HT相关VTE风险的研究需要在米国人群中进行验证。2017—2019年，英国的VTE发病率为150 ~ 175例/ 10万 人-年，而2015—2019年，米国的发病率为214例/ 10万 人-年。

此外，米国40岁以上女性的他汀类药物用药从2002—2003年的16%增加至2012—2013年的26%，而50岁以上女性的雌激素产品用药从2006年的约12.5%减少至2015年的9.2%，其中口服雌激素产品的降幅较大。因此，上述研究探讨了在暴露于外源性激素的50 ~ 64岁米国女性中，他汀类药物治疗是否可介导VTE风险。

附 2：该研究更多信息

这是米国索赔数据库中第一个大型病例对照研究，以评估绝经后妇女的VTE风险与HT和他汀类药物暴露之间的关联。

在权衡绝经期症状缓解的益处与临床试验和队列研究报告的VTE风险时，该研究帮助人们了解了与激素疗法用药者风险特征相关的其他因素。

具体而言，研究者发现与他汀类药物合用时，HT的风险-获益特征可能更有利。在这项研究中，结果表明他汀类药物治疗可能减少HT相关的VTE。

近期HT暴露使无他汀类药物暴露的风险增加53%，但与无HT且无他汀类药物暴露的参照组相比，联合他汀类药物治疗使风险增加25%，显著降低18%。

与参照组相比，较高强度的他汀类药物治疗降低了31%的风险，并降低了HT相关风险，这证明了相关性中存在剂量-反应效应。

近期发生HT并同时接受他汀类药物治疗的患者的总体风险降幅与之前的研究相似，但20年前开展的观察性研究受到他汀类药物低使用率的限制。

上述研究和英国的一项研究均表明，他汀类药物治疗可使HT风险降低近20%，但英国的研究使用的时间段较早(1987 ~ 2008年)，年龄范围较广(50 ~ 79岁)，并且侧重于绝经期的口服HT暴露。与上述研究相反，英国研究未发现较高强度他汀类药物的显著降低。

这种差异可能是由于他汀类药物强度和/或暴露于他汀类药物的女性比例的不同定义。

同样，对心脏和雌激素/孕激素替代(Heart and Estrogen/Progestin Replacement)研究队列进行的再分析表明，在未暴露于他汀类药物的患者中，HT导致的VTE风险比安慰剂高75%(风险比, 1.75; p = 0.04)，但同时暴露于他汀类药物和HT的女性与安慰剂相比，风险升高34%，但不显著(风险比, 1.34; p = 0.45)，这提示统计学功效不足。

上述研究发现HT暴露导致的VTE风险总体增加51%，这一结果与其他研究一致。

英国的一项大型病例对照研究发现，与未暴露于激素疗法相比，在过去90天内暴露于绝经期激素疗法使OR值增加了43%，口服激素疗法使OR值增加了58%，而暴露于CEE激素疗法使OR值几乎增加了一倍。提示HT可能使VTE风险增加一倍的临床试验估计值可能较高，原因是HT开始年龄较大和使用口服CEE。因此，上述研究肯定并扩展了之前的发现。

在上述研究中，与无HT暴露的患者相比，有较少合并症的患者发生VTE的HT相关风险略高，而有较多合并症的患者发生VTE的风险略低。

这一差异可能是由于在合并症较少的年轻米国女性中，避孕药物的暴露较多(以及风险较高的雌激素和孕激素制剂)。

该样本和英国样本之间的一个显著差异是，米国样本中使用风险较高的联合激素避孕药的女性数量。暴露于复合激素避孕药的50岁以上女性发生VTE的风险是未暴露于激素的女性的5 ~ 9倍。

上述研究中观察到的他汀类药物治疗后VTE风险的总体降幅(12%)小于既往观察性研究中的估算值，但与随机临床试验(RCT)中观察到的降幅相似。

队列研究提示他汀类药物暴露可使VTE风险降低25%，而RCT表明风险降低15%，并且治疗强度可使风险加重。队列和RCT结果之间的差异可能归因于患者人群的差异，以及他汀类药物暴露持续时间的差异。

他汀类药物有效性研究的中位他汀类药物用药时间通常比本研究(本研究在≥90日时观察到VTE减少)更长(约4年)。在这项研究中，他汀类药物治疗与HT无相互作用，但与VTE减少独立相关。

上述研究虽存在几个局限性，尽管有这些局限性，但大型行政索赔数据库中包含的药物和诊断细节允许对低患病率暴露和结局的关联进行估计。

对于同时暴露于激素和他汀类药物的患者，在评估风险时尤其如此。此外，有足够多的女性可以对他汀类药物治疗强度做出推断。