骨髓纤维化

第一节  概述

骨髓纤维化(myelofibrosis)简称髓纤，是指骨髓造血组织被纤维组织替代，影响造血功能，伴有脾、肝等器官髓外造血的病理状态。髓纤按病因可分为原发性（primary myelofibrosis，chronic idiopathic myelofibrosis，CIMF）和继发性骨髓纤维化；按骨髓纤维化病变进展缓急分为急性型和慢性型。原发性髓纤绝大多数为慢性型，临床特点是起病缓慢，脾脏显著肿大，外周血出现幼粒细胞，幼红细胞和泪滴样红细胞，骨髓穿刺呈干抽现象，骨髓涂片示巨核细胞较多，其它造血细胞较少，骨髓活检病理特征为出现成纤维细胞，纤维细胞，网状纤维，胶原纤维和骨质增生而造血细胞相对减少，脾、肝等骨髓外组织有髓外造血现象。而继发性髓纤则伴有明确疾病，髓外造血的表现和造血功能异常较轻。首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科吴学宾

1879年Heuch首先描述本病。1938年Mettier和Ruch将本病命名为“骨髓纤维化”。1962年，周钟洁等报道了我国第一例“骨髓纤维化”。

原发性骨髓纤维化发病率低，约占慢性骨髓增殖性疾病的7%。1999~2000年度欧洲标准人口统计（ESP）和世界标准人口统计（WSP）报告的IMF在所有人群中的标准发病率分别为0.37/10万和0.25/10万。

原发性骨髓纤维化发病年龄范围较广，据英国东南部地区的一组资料显示其发病年龄为37~93岁，平均发病年龄为69岁，各年龄段发病率分别是35~44岁为0.05/10万，45~54岁为0.34/10万，55~64岁为1.26/10万，65~74岁为1.27/10万，75~84岁为2.18/10万，85岁以上为2.02/10万。男女比约为1：1.3。

第二节 病因和发病机制：

本病发病机制尚未阐明，推测本病的成纤维细胞增殖是反应性和继发性病变并对细胞因子敏感性增高，而造血细胞发生克隆性或肿瘤性增生。

一、  对G6PD的研究  检测发现髓纤患者的骨髓造血细胞和皮肤成纤维细胞具有不同的葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）同工酶表达。骨髓纤维化的病人骨髓成纤维细胞含有A、B两种同功酶，而红细胞、白细胞和血小板只含有一种同功酶，是单克隆的，说明两者起源不一致。部分髓纤患者癌基因，免疫表型和各系祖细胞的研究发现其造血细胞具有克隆性染色体异常，而成纤维细胞没有相同染色体异常，也说明成纤维细胞非肿瘤起源。将IMF和其他MPD患者的成纤维细胞培养，其成纤维细胞克隆的密度分布、细胞沉降率以及表面标记等与正常人相同。这些结果说明，IMF的成纤维细胞并非起源于多能干细胞，而是呈多克隆性，是对造血细胞异常克隆增殖的继发性变化的结果。

二、  对酪氨酸激酶的分子学研究  近年发现约50％髓纤患者具有JAK2V617F突变，这种突变存在于髓系及其造血祖细胞形成的集落中，而非造血细胞不存在这种突变。将JAK2V617F与MPL或G-CSFR共表达转化细胞后，能导致细胞发生非因子依赖的生长，导致JAK2信号传导途径下游的一个重要效应因子-STAT5的组成性磷酸化。虽然尚不能排除JAK2V617F可能与非同型二聚体类型I的细胞因子受体之间存在相互作用，但仍推测与红细胞（EPOR）、巨核细胞（MPLR）和粒细胞（G-CSFR）分化相关的细胞因子受体分别在PV、ET和IMF患者中JAK2V617F介导的转化作用中起重要作用。用逆转录病毒小鼠骨髓移植方法评估C57BL/6受体小鼠表达的JAK2V617F/野生型JAK2的效应，观察至移植后6个月。表达JAK2V617F的小鼠发展为红细胞增多和血小板增多，峰值在移植后3个月，此后由于进展为骨髓纤维化，细胞数值呈进行性下降。骨髓纤维化的程度不定，骨髓纤维化程度高的小鼠发展为贫血、血小板减少和粒细胞减少，与继发于PV的MF表现一致。尽管在转导的JAK2V617F小鼠中显示出MF（网硬蛋白纤维化）和ET（巨核细胞增生）的某些特点，然而这种方法中JAK2V617F所产生的表型更相似于人类的PV。这种结果提示PV可能由获得性和继发性纯合性JAK2V617F所致，而ET和/或IMF的发生除JAK2V617F外可能还需要其他额外的遗传事件共同作用所致。

三、  对细胞因子的研究  髓纤患者的成纤维细胞及胶原纤维组织的过度增生与巨核细胞中合成的生长因子如血小板衍生生长因子（PDGF）、巨核细胞衍生生长因子（MKDGF）、上皮生长因子（EGF）以及β转化生长因子（β－TGF）等有关。部分患者存在细胞因子浓度及其c-DNA表达增加，不是由于自分泌或细胞因子受体缺陷所致。体内肿瘤坏死因子，白细胞介素－1也可能是促进纤维组织增生的成纤维细胞生长因子。同时骨髓巨核祖细胞对巨核细胞刺激因子（Tpo）高度敏感，导致无效性巨核细胞生成，释放大量PDGF，EGF，β－TGF等协同刺激纤维细胞的增生并分泌胶原。巨核细胞也促进血小板因子Ⅳ产生，后者可抑制胶原酶的活性，减少胶原降解，导致髓纤的形成。增多的胶原纤维组织与巨核细胞、血小板接触后引起血小板聚集，脱粒，并释放PDGF，进一步刺激成纤维细胞分裂并分泌胶原。

四、  有关代谢因素的研究  近年的研究发现，1，25（OH）2维生素D3在体外可抑制巨核细胞的增殖，诱导粒细胞向单核细胞及巨噬细胞分化、成熟。由于巨核细胞能促进胶原形成，单核细胞具有降解胶原的作用，因此1，25（OH）2维生素D3可间接调节胶原的形成。临床上许多影响维生素D代谢的疾病如肾性骨营养不良、维生素D3缺乏、甲状旁腺功能低下等，均可以发生骨髓纤维组织的增生，证明维生素D3与骨髓纤维化确有关联。

五、  关于髓外造血的研究  髓外造血的发生机制认为与骨髓纤维组织增生一样，是由于相应组织、器官受到异常刺激而引起的增殖性反应；另外，也由于骨髓纤维过渡增殖，破坏正常的骨髓超微结构，使造血前体细胞从骨髓释放进入周围血，并在肝、脾等髓外器官增殖，导致肝脾肿大，而不是代偿性作用。

总之髓纤可能是骨髓多能造血干细胞，骨髓巨核细胞及其祖细胞受到一个或多个未明因素反复刺激发生单克隆或肿瘤性增生，再通过成纤维生长因子引起骨髓纤维细胞进一步反应性、广泛性增生的一组慢性骨髓增生性疾病。由于本病与其他各种骨髓增殖性疾病间关系密切，有着相似的共性，并可以互相转化、过渡或共存发生，而且本病晚期也有部分病例会转化为急性白血病，因此，本病也属于骨髓增殖性疾病的一种，为肿瘤性疾病。

第三节  临床表现：

多数发病50－70岁，起病缓慢，早期多无症状或症状不典型，约30％患者诊断仅表现有乏力，多汗，消瘦，体重减轻等高代谢表现，或脾肿大引起上腹闷胀感，左上腹疼痛，纳差等，部分患者偶然发现脾肿大；病情进展的主要症状为贫血和脾肿大引起的压迫症状，代谢增高所致低热、出汗、心动过速等表现加重；严重贫血和骨痛为本病晚期表现，严重患者有发热，出血，高尿酸血症，个别患者因耳骨硬化可导致听力减退。发热多数由感染引起，可有原因不明腹泻。由于髓外造血引起相应器官的症状，几乎所有患者均有脾肿大，约50％患者就诊时脾大已达盆腔，脾大与脾血流量增加，肝内血流阻力增高及脾髓外造血有关，质多坚硬，表面光滑，无触痛，少数患者无脾肿大。约30％患者有肝大，多为轻到中度肿大，个别病例可达脐下，质坚而不痛，表面光滑，多为肝脏髓外造血的表现。约有10％－20％并例合并肝硬化，可能由于肝窦周围血管血栓性阻塞及肝窦内髓外造血所致。因肝静脉或门静脉血栓形成可导致Budd-Chari综合征，胸骨压痛少见。无效性红细胞生成可有轻度黄疸，因为淋巴结极少有髓外造血，故肿大不明显。

实验室检查：

1、血象：大多数患者就诊时均有轻重不等的贫血，晚期可有严重贫血，贫血通常属正细胞正色素型。红细胞的形态有明显的大小不一及畸形，网织红细胞2％－5％。外周血出现泪滴样红细胞、幼红细胞及幼粒细胞或巨大血小板是本病的特征之一。

                       2、白细胞计数高低不一，早期大部分患者增多，一般在10－30×109／L，分类中以成熟嗜中性粒细胞为主，也可见到中幼粒及晚幼粒细胞，少数可见5％以下原粒和早幼粒细胞。嗜酸性和嗜碱性粒细胞也可轻度增多，70％患者粒细胞碱性磷酸酶活性异常增高。

                       3、血小板计数和功能均有异常，早期血小板可增加，个别可达1000×109／L，血小板随病情进展逐渐减少。外周血中可见到大而畸形血小板，偶见巨核细胞碎片。

                       4、骨髓穿刺涂片及活检：骨髓穿刺术出现“干抽现象”是本病的一个特点，骨髓涂片早期可为增生象，中晚期出现有核细胞增生低下，转为白血病时，原始细胞明显增多。骨髓活检可见到大量网状纤维组织为诊断本病的依据，严重者可见骨质增生，少数患者骨髓网状纤维吉姆萨染色显色不清，需加用银染色。根据骨髓中保留的造血组织和纤维组织增生的程度不同，骨髓病理改变可分为三期⑴早期：全血细胞增生伴纤维组织增生，⑵中期：骨髓萎缩与纤维化。⑶晚期：骨髓纤维化和骨质硬化。

5、染色体和分子生物学检查：目前没有发现特征性染色体变化，少数患者呈三体型染色体异常。

                       6、×线检查：约有50％患者X线检查有骨质硬化表现，骨质密度不均匀性增加，伴有斑点状透亮区，形成所谓“毛玻璃样”改变，也可见到新骨形成及骨膜花边样增厚，骨质变化好发于胸骨，肋骨，脊椎，肱骨，锁骨，骨盆等，部分患者也有颅骨变化。

                       7、放射性核素骨髓扫描：患者肝、脾等髓外造血区积累了大量放射核素，出现放射浓缩区，有纤维组织增生的长骨近端、躯干的红髓部位则不能显示放射浓缩区。

                       8、其它检查：部分患者血清尿酸、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、维生素B12及组胺均见增高。

第四节  诊断和鉴别诊断

                    凡中年以上患者，有原因不明的巨脾，外周血出现幼粒细胞和幼红细胞，泪滴状红细胞，骨髓穿刺有干抽现象时，应考虑本病的可能并进行骨髓活检进一步病理证实，骨髓病例中有明显的网状纤维胶原和胶原纤维增多是确诊本病的依据之一。有关IMF的诊断标准及其新进展分列如下。

                       一、诊断

                       （一）、国内诊断标准：

①、脾明显肿大。

②、外周血象出现幼稚粒细胞和/或有核红细胞，有数量不一的泪滴状红细胞，病程中可有红细胞、白细胞及血小板的增多或减少。

③、骨髓穿刺多次干抽或增生减低。

④、脾肝淋巴结病理检查有造血灶。

⑤、骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生。

上述第⑤条为必备条件，加其它4项中任何2项，并排出继发性骨髓纤维化，可诊断为原发性骨髓纤维化。

（二）、国外诊断标准：PVSG制定的IMF诊断标准为：

①、脾肿大。

②、外周血涂片有幼稚粒、幼稚红细胞。

③、红细胞数正常，Ph1染色体阴性。

④、取材良好的骨髓活检切片中，纤维组织占1/3以上。

⑤、除外其他全身性疾病。

（三）、IMF的最新诊断标准

根据BCR/ABL阴性MPD分子致病机制的最新研究进展，按照2001年WHO的诊断标准，IMF分为纤维化前期和纤维化期。

1、  纤维化前期包括：

①、临床：无或轻微的肝脾肿大；

②、外周血象：轻度贫血，轻、中度白细胞增多，轻到显著的血小板增高，可见或无幼稚粒、幼稚红细胞，可见或无异型红细胞，少许泪滴样细胞；

③、骨髓：细胞容量增加，中性粒细胞增生，巨核细胞增生和不典型增生（巨核细胞成堆，异常分叶核，裸核），轻微或无网硬蛋白。

2、  纤维化期包括：

①、临床：中度至显著的肝脾肿大；

②、外周血象：中、重度贫血，白细胞低、正常或升高，血小板低、正常或升高，可见幼稚粒、幼稚红细胞，异型红细胞明显伴泪滴样细胞；

③、骨髓：网硬蛋白、胶原纤维增生，细胞容量减少，髓窦扩大伴腔内造血，显著的巨核细胞增生和不典型增生，骨硬化。

二、鉴别诊断

本病由于肝脾肿大、外周血象的异常等须与下列疾病相鉴别。

1、      慢性粒细胞白血病  两者均可以有巨脾、巨核细胞计数升高，周围血出现中、晚幼稚粒细胞增多等。其详尽区别见表所示

表1、原发性骨髓纤维化与慢性粒细胞白血病的鉴别

              原发性骨髓纤维化                 慢性粒细胞白血病

发病年龄         50~60岁多见                      20~40岁多见

白细胞计数       通常在10~30X109/L，很少有        常在100X109/L以上，几乎全部

                 >50X109/L，70%左右的病人分       病人分类中都有中、晚幼粒细胞。

                 类中有中、晚幼粒细胞。

血中有核红细胞   70%病人出现且数量多              数量少或无

中性粒细胞碱性   增高或正常，少数降低              减少或消失

磷酸酶        

血清维生素B12    正常或偏高                       明显增高

骨髓涂片          易“干抽”，核细胞增生一般低      有核细胞显著增生，以中晚幼粒

                  下或正常                         细胞为主

骨髓活检病理检查  造血组织由纤维组织及骨质增生     各系列细胞尤以中晚幼粒细胞显

                  代替，巨核细胞增多                著增生

染色体检查        约41%病人有C组3倍体，Ph1（-）   90%左右病人Ph1（+）

骨骼X线检查      骨皮质增厚，骨密度增加或呈毛      无特征性改变，可有骨质疏松

                   玻璃样                            及溶骨性改变

脾脏病理           呈髓外造血                        以幼粒细胞增生为主

2、骨髓转移癌  常伴幼红、幼粒细胞血象，可有贫血，一般病程短，脾肿大较轻。骨髓中可找到癌细胞。部分患者可以找到原发病灶。有时癌症转移后可产生继发性骨髓纤维化，但纤维化往往较局限。

3、低增生性急性白血病  外周血可出现幼稚细胞，可伴全血细胞减少，骨髓增生减低。但通常起病较急，肝脾肿大不显著，骨髓穿刺和活检可见大量幼稚细胞。

4、骨髓增生异常综合征  病程可长可短，外周血象检查可见贫血或全血细胞减少，可有幼稚细胞。但肝脾通常肿大不显著。骨髓穿刺检查可见病态造血细胞和较高比例的幼稚细胞。骨髓活检可有骨髓幼稚前体细胞异常定位（Abnormal Localization of Immature Precursor，ALIP），也可有异常染色体发现。

5、再生障碍性贫血  原发性骨髓纤维化晚期可发生全血细胞减少，易与再生障碍性贫血混淆。但再障病人无脾肿大，血中无幼稚粒、幼稚红细胞，且骨髓活检与骨纤明显不同，再障有时可呈增生状态，但绝无纤维组织和巨核细胞增生。

6、肝硬化脾功能亢进  具有明确的病毒性肝炎病史且相关病毒学检查阳性发现。严重者可有门静脉高压、腹水等肝功能失代偿表现。骨髓检查正常。

7、多毛细胞白血病：具有全血细胞减少，外周血和骨髓中出现多毛细胞，免疫表型为B细胞，CD11C＋CD25＋CD38＋，多伴有髓纤，脾巨大质硬，骨髓穿刺经常干抽，碱性磷酸酶阴性，一般无淋巴结肿大。

8、      脾边缘区B细胞淋巴瘤：老年男性多见，脾大质硬为主要体征，可有肝和淋巴结肿大，外周血全血或一系或两系减少，骨髓造血一般正常，外周血和骨髓淋巴细胞明显升高，可见绒毛淋巴细胞，免疫表型SmIg+、CD22+、CD5-、CD23-、CD79b+、FMC7+，骨髓无网状纤维增多，常有单克隆免疫球蛋白血症。

9、      急性淋巴细胞性白血病：年轻人居多，贫血、感染和出血症状较重，胸骨压痛阳性，浅表淋巴结肿大，脾脏质软，轻、中度肿大。外周血可见幼稚淋巴细胞，骨髓增生极度活跃，原始和幼稚淋巴细胞≥30％，巨核细胞明显减少。

第五节  治疗

目前尚缺乏治疗骨髓纤维化的有效措施，治疗应根据骨髓纤维组织的病变程度及临床表现予以相应的处理，治疗目的是减轻症状，阻止髓纤进展。主要包括纠正贫血，改善骨髓造血功能及缓解脾大所引起的压迫症状。

1、      纠正贫血 

⑴雄激素及蛋白同化激素：雄激素能够促进幼红细胞分化。常用丙酸睾丸酮50－100mg／d，肌注。口服司坦唑醇 2 mg  tid，安特尔 40 mg  tid，达那唑200 mg  tid等，需至少服用3－4月以上见效。如患者合并溶血或血清中找到免疫复合物或自身抗体者需给泼尼松，剂量20－30mg/d，1－2月后逐渐减量，可增加感染率。

⑵输血：贫血严重及耐受性低的患者需输红细胞悬液，晚期患者输血量大，应控制输血次数和量，避免发生血色病，必要时可加用祛铁治疗。

2.、化学治疗：通过抑制髓系克隆性增生，抑制骨髓纤维细胞增生，抑制细胞因子合成，减轻纤维化程度，减轻髓外造血，多用于脾大、骨髓增生活跃，周围血细胞多的患者，少数患者疗效良好。目前多用羟基脲及泼尼松，羟基脲剂量不宜过大，开始剂量是250 mg/d.，加量至1000－1500 mg/d，泼尼松5－15 mg/d，可小剂量长期维持，可抑制胶原纤维合成，脾脏缩小，血象正常时改维持量。此外苯丁酸氮芥，白消胺或6－巯基嘌呤等目前临床应用较少。

3.、α－干扰素：可抑制正常粒系、红系祖细胞和巨核细胞增殖，抑制巨核细胞分泌血小板衍生生长因子，减少β转化生长因子浓度，减少胶原纤维产生，但仅少数患者临床症状及体征取得一定程度缓解。剂量为300万－500万皮下注射，每周3次，对于晚期患者，疗效更不明显。由于副作用较明显，很多患者耐受性差。

4.、沙立度胺：作为一种抗血管生成剂和免疫调节剂，其机制尚不明确，可能也具有抑制肿瘤坏死因子，纤维生长因子，血管内皮生长因子，白介素，干扰素，下调粘附分子表达，调节淋巴细胞亚群，临床疗效尚需观察。

5.、1，25二羟维生素D：体外试验可以抑制巨核细胞的增殖并诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化，从而促使胶原纤维减少及裂解增加，剂量0.25－1μg／d，临床疗效不佳。

6.、脾切除术：脾脏是本病主要髓外造血器官，约有10％－25％患者切脾后可引起肝脏迅速肿大，血小板显著增多，故脾切除术一般仅限于：⑴巨脾有明显的压迫症状后出现反复脾梗塞，引起的持续性疼痛。⑵由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者。⑶伴有门静脉高压并发食管静脉破裂出血者。对血小板偏高者，术后容易发生静脉内血栓，一般视为手术禁忌症。晚期骨髓纤维化合并活动性肝病者，因术后死亡率高达7.5％－25.7％，亦不应考虑脾切除术。

7.、脾区照射：仅用于脾脏显著增大，脾区疼痛剧烈，骨髓尚有部分造血功能，外周血象没有明显减低，药物等治疗无效患者可试用，照射后脾肿大可缩小，症状减轻，但疗效短暂，且有使周围血象进一步降低的副作用。

8.、骨髓移植：文献报道异基因骨髓移植治疗骨髓纤维化，个别患者移植成功后骨髓纤维组织消失，且不受纤维组织增生程度的影响，但由于移植相关不良反应，应慎重考虑。

第六节  继发性骨髓纤维化

继发性骨髓纤维化指由于各种不同病因引起骨髓中纤维组织增生，影响造血功能的一组疾病。

一、病因

继发性骨纤多为个案报道，原发病与继发髓纤的因果关系尚不清楚，发病机制仍未明确，推测可能由于化学、物理、感染、肿瘤、自身免疫疾病、甲状腺疾病及免疫调节异常等因素，继发造血干细胞异常，免疫异常，过敏体质，代谢异常等基础病变，可能通过多种机制引起成纤维细胞增生，胶原合成增加。病因未明时较难与原发性鉴别，下表为能引起骨髓纤维化的疾病。

表2、临床可引起骨髓纤维化的病因及病名

             分类                     病因或疾病

      骨髓增生性疾病       慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，血小板增多症

肿瘤：               淋巴瘤，多毛细胞白血病，急性白血病，转移性骨肿瘤，

神经纤维瘤，急性巨核细胞白血病，等

物理化学因素         中毒（苯，四氯化碳，氟，磷等），放射病

感染                 全身播散性结核，败血症，梅毒，骨髓炎等

代谢性疾病           肾性佝偻病，维生素D缺乏症，甲状旁腺功能亢进或减低，系统性肥大细胞增多症，灰色血小板综合征等

免疫调节异常         肉芽肿病，系统性红斑狼疮

二、机制：

许多骨纤的病人存在免疫异常，常见有抗核抗体，抗平滑肌抗体，类风湿因子，Coombs试验阳性，狼疮样抗凝物阳性，免疫球蛋白及循环免疫复合物的增加，应用泼尼松等免疫抑制剂后可使病情改善，所以有的学者推测发病可能与免疫有关。

临床和实验室研究证实维生素D及用甲状旁腺激素的代谢产物能调节骨髓内胶原的沉积，因而当维生素D代谢活甲状旁腺功能紊乱时，也可导致骨髓纤维化。

三、临床表现：

继发性骨纤的临床表现和体征包括原发病及骨纤的综合表现，如髓纤的脾大压迫表现，造血障碍，髓外造血，骨穿干抽，幼红幼粒细胞性贫血等外，还有原发病的全身和局部表现，原发病的临床表现可以较早出现也可以较隐匿。

四、治疗：主要是明确和治疗原发病，可使部分患者髓纤的症状和体征逐渐缓解，例如脱离有害环境，治疗肿瘤和免疫性疾病，控制感染等，治疗剂量宜小，避免出现感染、骨髓抑制等副作用。

第七节  病程与预后

在骨髓增殖性疾病中，IMF的预后最差。病程长短不一，生存时间1－20年，平均生存时间少于5年，多数病人有进行性加重的脾肿大，约8%~20%的患者最后演变为急性白血病，转至急性白血病者约占骨髓纤维化患者死因的27%。其他死因多为严重的感染、出血、充血性心力衰竭、严重贫血以及全身衰竭。

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