甲亢患者RAI治疗是否会增加癌症风险？

精彩辩论：甲亢患者RAI治疗是否会增加癌症风险？ | ENDO2021

原创 蝴蝶书院 蝴蝶书院 2021-04-25 12:00

   引 言     

自上世纪40年代以来，放射性碘(RAI)被广泛用于甲亢治疗，其与癌症死亡风险相关性的问题一直是学界讨论的焦点。近日，在2021年美国内分泌年会(ENDO2021)上，来自美国马里兰州贝塞斯达市国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学系的Cari M. Kitahara教授与来自美国伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心的Brian W. Kim教授针对“RAI治疗是否会增加癌症风险”展开了精彩辩论。

正方观点

RAI治疗会增加患者癌症风险

Kitahara教授指出，电离辐射是导致癌症发生的常见危险因素，流行病学调查数据显示，在电离辐射暴露后，实体肿瘤的患病潜伏期为5-10年，血液肿瘤的患病潜伏期为2年，且未成年人放射暴露后的癌症发生风险是成年人的10倍；患者接受的放射剂量与其癌症发生率呈线性关系，即使是最低剂量的电离辐射暴露也会使患者癌症风险增加。

Kitahara教授介绍到，早在1998年，发表在《JAMA》上的一项研究就探讨了RAI治疗与癌症风险的相关性。研究纳入了35593例在1946-1964年间接受治疗(RAI治疗、手术治疗及药物治疗，其中23020例患者接受RAI治疗)的甲亢患者，采用标化死亡率(SMR：实际死亡数/预期死亡数)评估甲亢治疗对癌症风险的影响，随访终点为患者死亡或失访。结果显示，总体看来甲亢治疗患者肺癌、肾癌、乳腺癌及甲状腺癌的死亡率有所升高，而子宫癌和前列腺癌的死亡率有所下降；但与其他疗法相比，除甲状腺癌外，未观察到RAI治疗与总体或器官特异性癌症死亡率存在显著相关性。然而，Kitahara教授认为，虽然该研究纳入患者数多，随访时间长，但该研究存在检测结果不够准确、评定指标SMR会受许多混杂因素影响等局限性，RAI治疗与癌症发生风险之间的关系仍需进一步研究评估。

基于此，为进一步探究RAI治疗与癌症风险的关系，Kitahara教授团队开展了一项为期24年的CTTFUS拓展研究，该研究对美国和英国甲亢患者(开始于1946年)进行了随访，使用多变量调整线性剂量反应模型，计算组织/器官吸收剂量每增加100mGy的过量相对风险(ERR)，并转换为相对风险（RR=1+ERR）。研究主要结局指标为部位特异性和所有实体肿瘤死亡率。

研究最终纳入18805例接受过RAI治疗且无癌症病史的患者，中位随访时间为26年。研究观察到，所有实体肿瘤死亡率与辐射剂量显著正相关（图1）(吸收剂量每增加100mGy，实体肿瘤死亡风险升高6%，女性乳腺癌死亡风险升高12%)，且该结果与日本原子弹幸存者研究等高质量流行病学研究结果一致。研究还对接受RAI治疗的甲亢患者癌症发生率进行了评估，结果显示对于1000例接受典型剂量(胃吸收剂量为150mGy、200mGy、250mGy)的甲亢患者来说，估计其一生可能额外发生18-32例与辐射相关的实体肿瘤死亡事件。综上所述，Kitahara 教授认为RAI治疗会增加患者癌症发生风险。

图1 CTTFUS拓展研究——器官/组织癌症风险

反方观点

RAI治疗不会增加患者癌症风险

Kim教授首先表示，就癌症风险而言，RAI用于甲亢治疗是安全的。这一点在2016美国甲状腺协会(ATA)最新甲亢指南和2019年美国内分泌学会(ENDO)及英国甲状腺协会(BTA)的声明中均有所体现。

接着，Kim教授对近年来除CTTFUS拓展研究以外有关RAI治疗与癌症关系的研究进行了梳理(图2)，上世纪80年代初，梅奥诊所的Hoffman团队的研究纳入1007例接受RAI治疗及2141例接受手术治疗的女性患者，结果显示RAI治疗组患者癌症死亡率及癌症相关事件发生率无明显升高。90年代初期，瑞典一项纳入10552例患者的研究结果显示RAI治疗与肺癌、胃肠道肿瘤及肾癌相关，与乳腺癌无关；但由于无显著统计学差异，研究者最终认为RAI治疗与癌症无关。他指出，虽然研究结果也不尽相同，但深入分析结果未发现RAI治疗与癌症之间存在明显关联。2007年芬兰的一项研究纳入2793例成人甲亢患者，5年随访时其结果显示患者癌症风险升高25%，胃癌风险升高75%，肺癌风险升高132%，乳腺癌风险升高53%。2015年，该团队进行的另一项研究纳入了1814例进行131I治疗及4334例接受手术治疗的甲亢患者，10年随访结果显示RAI治疗组与手术组患者的癌症发生率及死亡率无明显差异。因此，研究者认为，甲亢是癌症的独立危险因素，甲亢患者癌症风险增高并不一定是RAI治疗所致。近年发布的一些研究也得到了类似的结论，2019年在以色列进行的一项研究纳入2829例接受RAI治疗及13808例单纯抗甲状腺药物治疗的患者，中位随访时间为7.27年，在调整性别、年龄、吸烟、BMI等混杂因素后，其研究结果显示RAI治疗与总体及器官特异性的癌症发病率无关。

图2 RAI治疗与癌症关系相关研究文献

而关于2019年发布的CTTFUS扩展研究的结果，Kim教授指出应谨慎看待，因为该研究存在未控制吸烟、体重等与癌症相关的混杂因素、缺乏必要的对照组等缺陷。他提到，2020年Kitahara教授参与的另外一项研究纳入接受不同疗法的甲亢患者，在调整性别、年龄等混杂因素后，其结果显示，不同甲亢治疗组间实体肿瘤风险无明显差异。

 驳论 

针对Kim教授对CTTFUS拓展研究设计的质疑，Kitahara教授给予了回应。她谈到，对一个研究的解读不仅要关注研究的结果，更要关注循证证据的质量，从辐射暴露到癌症发生再到致患者死亡，中间需要历经数年甚至数十年的时间，而Kim教授列举的研究随访时间均较短(5-10年)。而就Kim教授关于研究混杂因素、缺乏对照组的疑问，Kitahara教授表示，因实际临床中患者情况各有不同，而目前探讨RAI治疗与癌症相关性的研究并非随机对照试验，因此控制混杂因素极为困难。另外，由于甲亢患者治疗方法的选择会受其疾病类型、年龄、经济条件、癌症风险等多种因素影响，若如Kim教授所说，以不同疗法的患者作为对照，其本身又会产生新的混杂因素。因此，CTTFUS拓展研究选择对比接受不同治疗剂量患者间的癌症发生风险，这一方面可最大程度的控制混杂因素，另一方面也可评估辐射与癌症风险的相关性。除此之外，辐射对器官功能的影响并非通过辐射剂量来判断，而应关注器官对辐射的吸收剂量，这正是本研究的优势所在。

接着，Kim教授给出了不同观点，他提到2015年MELO等人在文章中指出了建模的多种不确定性，因此在模型应用前应进行验证，而CTTFUS扩展研究中器官/组织辐射吸收量并非来源于患者的实际测量数据，而是使用模型推测得出，且模型未得到充分验证，难以保证数据可靠性。另外，由于RAI治疗与癌症关系的研究为回顾性观察性的队列研究，而与癌症相关的因素尚不明确，甲亢、T3水平偏高等均有可能对癌症风险产生影响，不同地区不同基因状况的患者受到影响的情况也会存在差异。因此想要了解甲亢治疗与癌症风险之间的关系不能单靠各个研究结果的简单加和，而是需要利用目前的电子病例系统、选取抗甲状腺药物治疗后甲功正常的患者、在调整吸烟等混杂因素的前提下、进行足够长时间的随访，评估患者的癌症发生率及死亡率，在统一标准的前提下开展研究，才能更好的指导临床实践。

Q&A 线上问答

精彩辩论过后，两位教授对线上临床医生有关本期辩论主题的提问进行了解答。在儿童RAI治疗方面，两位教授均表示，虽然目前诸多流调结果显示儿童辐射暴露后的癌症风险明显高于成年患者，但二者间联系尚不明确，在实际临床工作中，需进行RAI治疗的儿童患者极少。对于甲状旁腺乳腺等与甲状腺相邻器官癌症风险与RAI治疗的关系，两位教授表示目前关于甲状旁腺的研究很少，而乳腺癌的发生与许多因素相关，其患病风险与RAI治疗的关系仍需更多研究证实。

 结论 

会议最后在两位教授的总结中落下帷幕，目前甲亢RAI治疗的安全性已得到公认，但其与癌症风险的相关性尚待进一步研究证实；在实际临床应用中，针对儿童或女性，医生应考虑辐射对其长期影响，谨慎开展相关治疗。