着色性干皮病的病因、临床表现、遗传概率及治疗

    着色性干皮病(xeroderma pigmentosum，XP)是一种罕见的由DNA修复基因缺陷所致的常染色体隐性遗传性病。人群中患病率达1∶65 000～1∶100 000。患者主要的临床表现为皮肤对日光，特别是紫外线高度敏感，暴露部位皮肤出现色素沉着、干燥、角化、萎缩及癌变等，其皮肤和眼部肿瘤的发生率是正常人的1000倍。

发病机制

着色性干皮病（XP）在遗传上有    七种不同的互补型（XPA到XPG）和一组变异型（XPV），其中七个互补型均与DNA的核苷酸切除修复(nucleotide excision repair, NER)通路中不同蛋白的缺陷有关。

核酸切除修复通路（NER）是哺乳动物细胞 DNA修复的主要途径，也是防御紫外线致癌的主要机制。NER 分为转录互补修复（transcript complementing repair, TCR）和全基因组修复（global genomic repair, GGR），前者可以迅速修复活性转录基因区域，后者随即继续缓慢修复基因组剩余部分，两者相互配合从而维持细胞的遗传稳定性。通常在基因转录过程中，中波紫外线(波长为280～310nm)照射可导致DNA损伤，RNA聚合酶Ⅱ(RNAPⅡ)在损伤位点受阻。此时人类转录因子TFIIH被迅速吸引到损伤部位，取代RNAPⅡ结合到DNA损伤位点，召集有关的DNA修复蛋白。待形成稳定的DNA-蛋白质复合物后，人类转录因子TFIIH便自身解离下来，启动NER进行修复。修复过程中，XPC 和XPE蛋白用来识别DNA光产物，XPB和XPD是TFIIH蛋白复合体的组成部分,用来打开光产物附近的DNA双螺旋结构。XPA保证蛋白复合体进入正确的位置之后，XPG和XPF切掉损伤区域DNA的任何一端并将其切除，代替以完整的DNA。

XP患者由于其切除修复基因（XPA-XPG）发生缺陷导致NER通路无法正常运行，细胞更易受到紫外线诱发的死亡或畸变，引起光暴露部位皮肤发生复杂的病理改变，包括雀斑样痣、表皮增生、基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤的发生[1, 2]。值得注意的是，XPC和XPE基因由于只在全基因组修复过程中发挥作用，因此一般不会引起强烈的光损伤及神经系统损害。

着色性干皮病变异型（XPV）具有正常的NER，该型由编码DNA多聚酶-η的基因突变造成。正常情况下，DNA多聚酶不能处理异常的DNA模板，需要由特定的多聚酶来执行此功能。对于紫外线造成的突变，DNA多聚酶-η在DNA复制中能够绕过DNA光产物，保证DNA复制过程的正常进行。与XPC和XPE患者相似的是，XPV患者也基本不会存在严重的日晒伤及神经系统损害。

附表 着色性干皮病各亚型的致病基因及其所占比例。

XP分型

致病基因

染色体区域

蛋白名称

所占比例

A型

XPA

9q22.33

XPA型细胞互补DNA修复蛋白

25%

B型

XPB(ERCC3)

2q14.3

TFIIH基本转录因子复合体螺旋酶XPB亚单位

极少

C型

XPC

3p25.1

XPC型细胞互补DNA修复蛋白

25%

D型

XPD(ERCC2)

19q13.32

TFIIH基本转录因子复合体螺旋酶亚单位

15%

E型

XPE(DDB2)

11p11.2

DNA损伤结合蛋白2

极少

F型

XPF(ERCC4)

16p13.2

DNA修复核酸内切酶F

6%

G型

XPG(ERCC5)

13q33.1

XPG型细胞互补DNA修复蛋白

6%

V型

XPV(POLH)

6p21.1

DNA聚合酶7

21%

临床表现

1．极度光敏感。75%的患者于生后6个月至3岁发病，其中半数患者在婴儿期即出现急性光损伤，表现为轻度日晒后发生急性晒伤，并伴有水疱和持久性红斑。2岁时几乎所有的患者在暴露部位如面、唇、结膜、颈部及小腿部出现特征性雀斑样痣，表现为针头至1mm以上大小的淡棕色斑，可相互融合成不规则的色素沉着斑，持久不退，其间常夹杂毛细血管扩张或小血管瘤。后两者损害有时可累及黏膜和非暴露部位皮肤，并很快出现小而圆或不规则形状的白色萎缩斑点。有些患者可出现水疱、大疱损害及不易愈合的浅溃疡而留下瘢痕，甚至可导致眼睑外翻。患者皮肤常见发生疣状角化，可自行消退或发生癌变。

2．约40%患者会出现眼部损害，常表现为畏光、角膜炎、角膜混浊和血管形成，也常报道有睫毛脱失、睑外翻、光暴露部位鳞状细胞癌和黑素瘤。

3．约20%~30%的患者可出现神经系统异常，为神经退化的结果，可导致反射活动减弱、感音性耳聋、痉挛性共济失调、进行性认知障碍、手足徐动、语言障碍、智力障碍等。最严重的是神经系统症状是DeSanctis–Cacchione综合征, 临床表现为小头畸型，渐进性的智力发育迟缓，生长发育不良，还可发生耳聋、舞蹈手足徐动症、共济失调、四肢轻瘫等。

4．早发肿瘤。患者在20岁之前会在紫外线暴露部位发生肿瘤，其中皮肤基底细胞癌，鳞状细胞癌及恶性黑素瘤的发生风险比正常人高出1000倍[3, 4]。一项研究显示XP患者非黑素瘤最初发生的平均年龄仅为8岁。多发原发性皮肤肿瘤较为常见，多为基底细胞癌。鳞状细胞癌和恶性黑素瘤也很常见，且为多发性，可因广泛转移而早年死亡。有时尽管组织上有恶变但病程较慢，患者可度过成年期。其他血管肉瘤及纤维肉瘤较罕见。除了皮肤，舌尖部鳞状细胞癌多有报道。另外，着色性干皮病患者内脏恶性肿瘤发生率也比正常人升高约10~20倍，包括脑、肺、消化道、肾和造血系统等肿瘤。

病理

皮损早期病理改变为非特异性，可有角化过度，真皮慢性炎性细胞浸润，基底细胞层黑色素不规则增多，黑素细胞增加。中期色素沉着处基底细胞层及真皮均有大量黑色素。部分皮损处出现表皮萎缩、真皮浅层毛细血管扩张，癌前期病变皮损处的病理改变可见到棘层肥厚，表皮细胞排列紊乱，有些部位呈不典型向下生长，似于日光角化病，真皮上部可见胶原纤维嗜碱性变及日光弹性纤维病样改变。晚期发生癌变时可见各种肿瘤的组织改变。

诊断

着色性干皮病的诊断在临床上主要基于皮肤、眼部、神经系统的典型临床表现，详细的家族史特别是近亲结婚史可以辅助XP的诊断。活细胞功能测试可以用于确定患者DNA修复功能是否存在异常，从而帮助确定XP的诊断。XP互补型（XPA-XPG）患者的细胞由于具有核酸切除修复缺陷，相比于正常细胞对UV造成的杀伤作用更加敏感；XP变异型（XPV）患者的细胞在UV照射后存活率可为正常或接近正常。宿主细胞再活化反应通过共转染紫外线处理后质粒及不同XP互补型的野生型cDNA进一步明确XP的互补分型，之后针对特定的XP基因进行分子遗传学检测找到基因突变位点以确定诊断及临床分型。

由于基因诊断简便快捷，而且是XP诊断及分型的金标准，现已在多个实验室开展，尤其A、C型在中国着色性干皮病患者中所占比例较大，因此通过对XPA、XPC基因的筛查，绝大多数可以找到突变位点。北京大学第一医院皮肤科遗传组长期从事各种遗传性皮肤病的基因诊断及产前诊断工作，患者可以通过遗传性皮肤病论坛（www.pkugene.com）进行着色性干皮病相关遗传咨询。

鉴别诊断

　　1．雀斑：皮疹冬季减轻，夏季加重，且无毛细血管扩张、萎缩及角化性损害。

2．Rothmund-Thomson综合征：呈常染色体隐性遗传。患者生后1年内发病，在面、耳廓、手、足、臀等部位出现棕红色色素沉着或色素减退，皮肤萎缩，并有萎缩性毛细血管扩张，呈网状改变，为本病特征性改变之一。患者多伴有毛发异常及智力障碍，早起发生白内障。。

3．肢端早老症（acrogeria）：新生儿期发病，为真皮和皮下组织发育缺陷所致，故皮肤菲薄，干燥呈半透明，皮下结构的轮廓清晰可见。病变在手背、足背最明显。萎缩可局限于四肢，对光线不敏感。

4．卟啉病：卟啉病有多种临床亚型，共同表现为暴露部位皮肤光敏感。然而卟啉病存在卟啉代谢异常，可以通过对患者的粪、尿、血进行卟啉检查来鉴别。

治疗

1．严格防晒。防晒措施包括：穿紫外线防护服，涂抹高SPF等级的防晒霜，佩戴可吸收紫外线镜片的眼镜等。

2．推荐口服钙剂和维生素D，以补偿阳光照射不足导致的维生素D合成不足及钙质吸收减少。

3．大剂量口服异维A酸可以用来预防肿瘤发生。一旦发生皮肤癌前病变及肿瘤，应及早处理。小的癌前病变如日光型角化可以局部应用5-氟尿嘧啶或采取液氮冷冻疗法；较大者可进行皮片切削或磨皮术去除受损表皮；皮肤肿瘤可以采取电干燥法、刮除术、外科切除或化疗等方法进行治疗。

4. 目前国际上对于XP已经有一些基因治疗方面的研究，如利用基因纠正过的患者角质形成细胞体外构建表皮层并移植到病变区域，局部应用DNA修复酶或激活残存DNA修复能力的药物在体改善DNA修复能力等。这些技术无疑给患者们带来了希望，但是由于涉及到免疫相容性、安全性等问题，真正应用到临床上尚需时日。

预后

　　无神经系统受累的患者，早期诊断并行严格防护措施可明显改善预后，延长寿命，有时可活过中年。伴有神经系统受累及早发皮肤癌变的患者预后常常不良。患者常在10~20岁时死亡，鳞癌及黑色素瘤广泛转移是死亡原因之一。由于神经系统的损害是渐进性的，患者可能会逐渐残疾，有可能会缩短寿命。