儿童幽门螺杆菌感染的诊断和治疗进展

       已知幽门螺杆菌（HP）是全球最常见的感染源之一，全球约50%人感染幽门螺杆菌，发展中国家的感染明显高于发达国家。消化系统许多疾病如慢性胃炎、消化性溃疡、MALT淋巴瘤、胃癌的发生与幽门螺杆菌的感染密切相关。上海交通大学医学院附属第九人民医院北部院区儿科范伟星

　　HP感染模式在发展中国家和发达国家有所不同，发达国家感染率低，少有儿童和青少年感染，12岁以下儿童感染率6%-11%（1）。与之相反的，发展中国家的HP感染获得主要发生在儿童期，许多发展中国家5岁以下儿童感染率达50%以上，一些非洲国家甚至达80%—90%（2）。我国北京、上海、广州的流行病学调查资料显示儿童HP感染率为15.7%—45.2%，值得注意的是，胃癌高发区江苏扬中119名4-12岁儿童以尿素呼气试验检测HP感染率为73.11%(3)。所以，了解儿童HP感染及其相关疾病并进行诊治和预防是儿科医生一项重要的工作。

　　（一）HP感染的传播途径和易感因素  HP的确切感染途径尚不完全明确，但越来越多的证据支持HP感染从人到人传播，主要通过“口—口”或“粪—口”以及“胃 —口”途径（4）。人是HP唯一的已知的HP自然宿主，HP的感染呈现明显的家庭集聚现象。 一些特殊的饮食行为如母亲咀嚼过食物喂小孩或吃饭时共用餐具明显增加了小儿HP感染。在孟加拉国的农村，印度人母亲喂奶前有先以其唾沫涂乳头的习惯，有学者对同一地区的印度人小儿和穆斯林小儿中HP感染率进行比较，发现前者明显高于后者。一项研究报告30%HP感染者的口腔扁桃腺和腺样体中检测到HP-DNA，其中5例检测到cagA基因，提示口腔扁桃体和腺样体也可能为HP栖居处（5），提供了“口—口”途径的传播的证据。近年已有研究提供HP通过“粪—口”或通过污染的水和食物传播的直接证据（6）。有学者通过研究提出苍蝇可能是传播的中间宿主（7），其传播的能力和如何传播尚须进一步的研究。

　　遗传因素可能与机体对HP易感有关，但社会经济环境因素对HP感染率的影响是主要的。与HP感染密切相关的社会经济环境因素包括人口拥挤、卫生状况差、不洁净的食用水，儿童时期不分床以及缺乏对母亲喂养知识的教育和辅导；另一些因素可增加HP感染的危险性，包括家庭中有HP感染者、母亲以咀嚼过食物喂小孩、非母乳喂养、家长受教育程度低，等。

关于母乳喂养，美国的一项研究显示，母乳具有增加机体对HP的抵抗，母乳起保护作用（8）。但另一些研究似乎并不支持这一结论，甚至有一项研究得出母乳喂养儿HP感染率反而高，然而进一步分析原因发现母亲在喂奶前未清洗手和乳头，污染造成的其直接传播的作用大于母乳的保护作用。

　　（二）儿童HP感染相关性疾病   和成人一样，大多数HP感染儿童是无症状的，正常儿童中HP检出率为30%。一旦HP感染儿童有症状,其症状为其相关的慢性胃炎和消化性溃疡的症状如,腹痛、厌食、腹胀、恶心、呕吐、返酸、嗳气,严重者表现消化道出血如大便潜血、呕血、黑便等。

　　系统的病因学研究已经证明，HP与小儿慢性胃炎的发病有明确的因果关系，经组织学证实儿童慢性胃炎病例中，HP阳性率在60%以上，而组织学检查未见异常者、继发性胃炎（药物性、胆汁反流性、嗜酸细胞性胃炎）、胃crohn患儿中未能检出HP，清除HP感染可使儿童的慢性胃炎症状明显减轻。要指出的是，与成人一样，大多数HP相关性慢性胃炎儿童也并不表现症状。HP与儿童消化性溃疡尤其是十二指肠溃疡的发生和复发密切相关，根除HP能促进溃疡的愈合和减少溃疡复发。

　　再发性腹痛（Recurrent Abdominal Pain,RAP）是儿科常见的问题，约10%-15%学龄前期和学龄期儿童发生RAP。有文献报道54%RAP患儿HP阳性，与HP感染明显相关，抗HP治疗可使RAP症状缓解（9），但有一些学者不认同，目前RAP与HP感染相关性并不肯定。

　　儿童HP感染可减少机体铁贮备量，导致缺铁性贫血，HP感染根治后铁贮备稳定上升。HP感染导致铁贮备减少从而引起贫血的机理可能与胃内乳铁蛋白增加，与食物铁结合影响铁吸收有关。确切机理目前正在研究中（10）。另一个血液系统疾病血小板减少性紫癜（ITP），较多的报告显示与成人HP感染相关，而在儿童并未见二者的相关性。

　　（三）诊断和治疗 目前诊断HP感染方法包括侵入性和非侵入性，侵入性方法指通过胃镜的方法，包括胃黏膜细菌培养、组织学检查、快速尿素酶试验；非侵入方法目前应用的有尿素呼气试验、粪便HP抗原检测、血清抗体检测。各种检测方法的敏感性和特异性以及意义见表1

表1 常用HP检测方法的敏感性及特异性对比（11）

检测项目

敏感性（%）

特异性（%）

现症感染的诊断方法

　　细菌培养

70～92

100

　　组织学检查(Warthin-Starry银染或改良Giemsa染色)

93～99

95～99

　　尿素呼气试验#

90～98.9

89～99

　　快速尿素酶试验#

75～98

70～98

　　粪便抗原检测

89～96

87～94

曾经感染的诊断方法

　　血清HP抗体

88～99

86～99

　　通过胃镜活检胃黏膜细菌学检查是诊断HP现症感染的“金标准”。在有提示器质性疾病的上消化道症状的儿童中，排除其它原因 (如乳糖消化不良、乳糜泻、便秘、肝胆疾病) 后，胃镜检查多点活检是最佳的检查方法。尿素呼气试验包括13C尿素呼气试验和14C尿素呼气试验，儿童以13C尿素呼气试验为好，由于其无放射性特点，已广泛地应用于儿童，敏感性和特异性均高，是诊断HP现症感染和评价药物疗效可靠的非侵入性诊断方法。但尿素呼气试验不适合年幼儿，尤其是2岁以下小儿，因年幼儿不合作影响准确性。粪便抗原试验（HPSA）是新的非侵入性诊断方法，敏感性、特异性和尿素呼气试验相仿，在成人中将其作为诊断手段，在儿童中的应用也显示较高的敏感性和特异性，尚须进一步积累经验。由于粪便HPSA易受各种因素尤其是药物的影响，其评价药物疗效的价值还须进一步观察。已有单克隆抗体检测粪便HP抗原的方法问世（12），此外，检测粪便HP-DNA的PCR技术将提供新的非侵入性诊断方法，相信今后会有更多的非侵入性方法用于临床诊断。在儿童中，血清学方法检测幽门螺杆菌感染是不可靠的。

　　哪些儿童需要检测HP呢？慢性胃炎、消化性溃疡者应常规检测HP；MALT淋巴瘤，尽管发病率很低，一旦诊断，常规检测HP；有消化不良症状的儿童不推荐常规检测HP，仅在症状严重不能排除器质性疾病并影响治疗判断时建议检测HP；根治HP感染后复查。复查用可靠的非侵入性方法，目前以13C尿素呼气试验为首选。对那些有消化性溃疡家族史和胃癌家族史的儿童，目前并不主张常规筛查HP感染。

　　HP感染的治疗首先需确定根除治疗的适应证（13、14）。HP阳性的慢性胃炎、消化性溃疡、MALT患儿应实施HP根治，对于消化不良症状严重并反复发生的HP阳性患儿可进行HP根治以改善症状,不主张对HP阴性的儿童以及对无症状或症状轻微的儿童实施的实施根除治疗。必须强调的是在儿童中根除幽门螺杆菌治疗的主要目的是愈合消化性溃疡和缓解症状。对无症状或仅有非特异性轻微症状的儿童，出于预防人生后期并发症（消化性溃疡或恶性肿瘤）目的进行的根除治疗可延迟至今后有更安全的治疗选择时进行。由于儿童HP感染和缺铁性贫血相关，有学者认为HP阳性的缺铁性贫血儿童须同时抗HP感染的治疗（15）。

　　用于儿童HP感染治疗的药物有：克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林、铋复合物（主要为次枸橼酸铋钾）、质子泵抑制剂（PPI）或H2受体桔抗剂（H2RI）。很多二线药物（如四环素、利福布丁、环丙沙星）都被禁忌或尚未被批准用于儿童。须联合用药，已报道的一些治疗方案及根除率见表2。治疗时应选择根除率高的治疗方案，以免引起全国范围HP及其他细菌对抗生素的普遍耐药性。“PPI加两种抗生素，疗程7-14天”的三联疗法是目前最佳治疗方法。

表2. 常用抗HP药物治疗方案（1，2，14）

药物

根除率(%)

PPI+Amo+Cla ,1wks                                  

83.3

PPI+Amo+Cla ,2wks                                

100

PPI+Amo+Met, 2 wks

97

CBS +Amo+Cla, 2wks                              

54

CBS +Amo+met, 2wks                              

83

CBS +Met+Cla, 2wks                               

93

CBS +Fur+Cla, 2wks                               

91

CBS 4-6 wks +H2RI 4- 8wks +Amo 4 wks

86.6

　　（四）抗生素耐药 近几年来药物治疗HP根治率有所下降，耐药菌株的出现、耐药率逐年上升是其主要原因。耐药率在不同国家和地区不尽相同，成人中HP对甲硝唑耐药率从20%—80%，克拉霉素开始应用时耐药率为0，近年欧洲报道10%-15%耐药，国内上海、北京等地报告5.1%-10%，大多学者认为HP对阿莫西林少有耐药。儿童感染的HP对抗生素的耐药情况陆续见报道，波兰和日本报道HP的根治率和HPi对几种常用抗生素的耐药率及变迁，儿童感染的HP株对甲硝唑的耐药性相同8%--16%，对克拉霉素的耐药性稍高（18%），未见对阿莫西林耐药菌株报告。我们曾通过对从胃镜检查患儿胃黏膜中分离的菌株敏感性和耐药性检测，结果显示，儿童HP对克拉霉素耐药率18.2 %，甲硝唑耐药率31.8%，阿莫西林耐药率9.1 %，且有多重耐药菌株，因此，儿童HP耐药性以及所带来治疗困难应引起临床医生足够重视。目前虽然不主张常规进行抗生素敏试验，但拟建立地区性耐药率监测有助于了解人群中感染的HP耐药率变迁和指导HP根治时的抗生素选择。

　　总之，幽门螺杆菌感染危害发展中国家儿童健康，中国HP感染率高的国家，感染大多在儿童期获得。HP感染是儿童慢炎和消化性溃疡的病因，根治儿童HP感染可降低成人时期的消化性溃疡的发病，并可能降低胃癌的发生，对上消化道症状严重合并HP感染的儿童，HP根治有助于症状改善。目前治疗儿童的方案大多从成人方案中演化，“抑酸药+二种抗生素”三联治疗是目前最常用的治疗方法，对抗生素的耐药性不断增加带来治疗的困难。因此，进一步明确HP感染传播途径，明确HP传播的主要危险因素，对预防HP感染降低人群中感染率有重要意义。展望未来，疫苗将是最好的预防和治疗感染的方法，但目前无实用的方案。

       上文内容来自：陈洁.儿童幽门螺杆菌感染的诊断和治疗进展.临床儿科杂志，2005年