国际学术联盟:2型糖尿病心血管疾病的精准预测

国际学术联盟: 2型糖尿病心血管疾病的精准预测

——分析发现生物标志物可提高2型糖尿病患者心血管疾病风险预测的准确性

一个国际学术联盟确定了13种生物标志物，可显著提高准确预测2型糖尿病患者心血管疾病风险的能力。这项分析由来自11个国家或地区的23名专家进行，由米国约翰霍普金斯大学、中国香港中文大学和瑞典隆德大学领导。

该分析发表在1月22日的《通讯医学》（Communications Medicine）上。

不卖关子，先公布结果：

在所有评估的生物标志物中，只有13项显示出预测性能的改善。荟萃分析、非荟萃分析以及预测性能改善和偏倚风险的评估结果显示，n末端b型钠尿肽前体(NT-proBNP)(高证据)、肌钙蛋白T (TnT)(中等证据)、甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数(中等证据)、冠心病遗传风险评分(GRS-CHD)(中等证据)的预测效用最高；冠状动脉计算机断层扫描血管成像(低证据)、单光子发射计算机断层扫描(低证据)、脉搏波速度(中等证据)具有中等预测效用；C反应蛋白(中等证据)、冠状动脉钙化评分(低证据)、半乳糖凝集素-3(低证据)、肌钙蛋白- I(低证据)、颈动脉斑块(低证据)和生长分化因子-15(低证据)的预测效用较低。风险评分显示出适度的区别，在与最初的开发队列不同的人群中表现较差。

尽管对这一主题有很高的兴趣，但很少有研究进行了严格的分析，以证明T2D的CVD危险因素之外的增量预测效用。其中NT-proBNP、TnT、TyG和GRS-CHD的证据强度最高。需要进一步的研究来确定它们在T2D心血管疾病风险分层和管理中的临床效用。

米国约翰霍普金斯大学、中国香港中文大学和瑞典隆德大学

虽然2型糖尿病患者发生心血管疾病的可能性是非糖尿病患者的2倍，但临床医师很难预测这一人群中谁的风险最高。传统的风险评分反映了存在某些危险因素时的风险水平，但这种评分已经过时，并且在不同人群中表现不佳。

Maria F. Gomez博士是这项分析的资深合著者，隆德大学糖尿病中心的研究小组组长，隆德大学生理学教授，Gomez博士指出：

全世界有超过5亿人患有糖尿病，由于数字如此之高，重要的是要找出容易获得的方法来准确地对患者进行分类，以便那些心血管疾病风险较高的人能够得到他们所需的预防保健。

考虑到这一点，研究小组回顾并分析了自1990年以来发表的医学研究，这些研究调查了患心血管疾病和未患心血管疾病的2型糖尿病患者之间的差异。

Nestoras Mathioudakis 医学博士是该分析的高级作者、约翰霍普金斯医学糖尿病预防和教育项目的共同医学主任、约翰霍普金斯大学医学院的医学副教授，Mathioudakis 医学博士指出：

我们的目标是确定有希望的标志物，可以改善2型糖尿病患者的心血管风险预测。我们想超越传统的预后因素，如高血压和吸烟。

从他们对已发表的医学文献的回顾和分析中，研究团队提取了321个生物标志物的数据，发现其中13个与2型糖尿病患者的心血管风险显著相关。

最突出的生物标志物是N末端b型利钠肽原(N-terminal pro b-type natriuretic peptide, NT-proBNP)，目前用于监测患者的心力衰竭状态。研究小组发现，在几项研究中，体内NT-proBNP水平越高，患心血管疾病的风险越高。该团队审查的一项纳入16,000例患者的研究发现，NT-proBNP每增加一个标准差，风险率增加64%。

本研究的资深作者之一Ronald Ma（马，音译）[医学士、皇家内科医师学会会员、等头衔] 是香港中文大学糖尿病学'S.H. Ho'教授，马指出：

这13种生物标志物，尤其是NT-proBNP，需要进一步的测试来评估它们的潜力。如果未来的研究证实它们在预测2型糖尿病患者的心血管风险方面的价值，我们可能会改变标准治疗。

原文图1 PRISMA流程图，详细描述了最终纳入研究进行审查的过程。

原文图2 评估生物标志物、遗传标志物和非遗传风险评分与心血管结局相关性的研究选择。

原文图3 研究人群和所属国家或地区的起源和族系的全球分布，以及纳入研究作者的性别分布。

附：“2型糖尿病心血管疾病的精准预后：一项系统综述和荟萃分析”的主要相关信息

上述国际专家团队对2型糖尿病（T2D）患者心血管疾病（CVD）预后标志物的系统综述揭示了几个值得注意的发现。首先，在众多研究CVD风险标志物预后意义的研究中，只有少数研究一致发现与心血管风险显著相关。NT-proBNP、肌钙蛋白T（Troponin-T, TnT）、甘油三酸酯葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）和冠心病的遗传风险评分（Genetic Risk Score for Coronary Heart Disease, GRS-CHD）具有最高的预测效用，其中NT-proBNP具有最强的证据。

然而，剩余的大多数标志物尚未经过充分检测，也未与已知的CVD危险因素进行比较。最后，尽管一些标志物已证明其预测心血管事件的能力超过当前基于危险因素的模型，但它们在临床实践中的应用仍然有限，因为没有充分证据证明它们在当代的临床效用。

在检索过程中，发现了大量不符合纳入标准的研究。现有的研究主要是横断面设计，只有少数研究专门针对2型糖尿病患者，并检查了危险因素和生物标志物在预测未来心血管事件中的早期效用。

许多研究的一个主要局限性是未对已确定的CVD危险因素进行充分校正。即使研究考虑了调整，也只有一小部分评估了除已知危险因素之外的临床效用。这些发现强调需要更好设计的研究来提高对T2D患者CVD标志物预后价值的理解。

最终纳入分析的大多数研究是在欧洲、东亚或南亚裔人群中进行的，招募人数最多的5个国家或地区是米国、英国、中国、日本和意大利。非洲血统和国家的代表人数不足。作者所属国家或地区的地理分布也明显偏态，前5位国家或地区的发文量占主导地位。

虽然该文报告的生物标志物研究的地理和族系不平衡不如最近GWAS研究报告的那么明显，但它强调了迫切需要加强数据收集、生物标志物发现和验证，以及在未得到充分代表的人群和族系中开发人群特定的心血管风险预测模型，从而希望有助于缩小医疗差距。

在国际专家团队的分析中，作为最佳预测因素的新型生物标志物是NT-proBNP；事实上，它满足了预测和临床效用的所有标准，多项研究显示所有预测性能指标均有改善，并且各研究和荟萃分析的结果一致。值得注意的是，在一般人群中，这一生物标志物也被发现可作为新发CVD的预后标志物。

国际专家团队的研究结果提示，NT-proBNP不仅在心力衰竭患者的诊断和管理中发挥既定作用，还可能用作预测CVD的标志物。在一般人群中发现的另一种可改善无症状中年人原发性CVD风险预测的生物标志物是高敏C反应蛋白 (hs-CRP)。在国际专家团队的综述中，CRP在证据强度中等的情况下具有较低的预测效用，这可能是由于该标志物的临界值有差异，研究数量相对较少，对糖尿病的影响有差异，或者对检测低度血管炎症的敏感性较低(与hs-CRP相比)。

尽管有许多遗传学研究探讨了多态性与糖尿病心血管结局之间的联系，但很少有遗传标记在纵向研究中得到一致的检测或可靠地发现与这些结局相关。系统综述中只有一项研究使用了全基因组关联研究(GWAS)方法，确定了GLUL附近的rs10911021变异与糖尿病的心血管（CV）结局相关，且具有全基因组显著性。GLUL变异随后在两项独立研究中得到证实。

最近在中国T2D患者中进行的一项GWAS发现了T2D患者CHD的PDE1A变异，但由于该变异超出了国际专家团队的研究纳入期，因此未被纳入他们的系统综述。多基因风险评分似乎也成为有前景的工具，而由一般人群中与CHD相关的变异体构建的遗传风险评分（GRS）似乎有助于糖尿病患者的心血管风险分层。

基于这些有限的发现，国际专家团队很明显需要更多具有足够功效的GWAS来识别与T2D患者CVD相关的遗传标记。尽管如此，他们发现了几个研究实例，这些研究评估了将来自一般人群的多基因风险评分或全基因组多基因风险评分用于T2D患者CVD风险分层的效用。总体而言，这些患者的表现尚可，分层能力与未患糖尿病的患者相似。

考虑到目前已发表的GWAS在一般人群中对CHD进行的荟萃分析的样本量较大，这种方法可能会在将遗传标记整合到心血管并发症风险分层中更有成效。在评估多基因风险评分高于临床标志物的额外益处的有限研究中，总体而言，预测有小幅但显著的改善。多基因风险评分是否会成为未来风险分层的可行方案将在一定程度上取决于这些工具的可用性，以及将这些指标添加到临床实践中的成本效益。

除了个体预后标志物之外，国际专家团队的综述还确定了几项评估CVD风险预测模型的研究。虽然UKPDS风险引擎(在英国新诊断的2型糖尿病患者中开发)和Framingham风险方程(从米国一般人群中开发)是研究最广泛的，但它们在2型糖尿病患者的当代研究中表现不佳。这表明将某些风险模型应用于当前医疗机构存在困难。

然而，他们的文献综述表明，临床风险模型可能是在临床实践中实施以改善糖尿病风险分层的“最容易”的方法。在外部验证中，与UKPDS和FRS相比，较新的风险评分通常获得了更高的区分度，Fremantle糖尿病研究2 (FDS-2)的c统计量最高，为0.81(在澳大利亚不同人群中开发和验证)。国际专家团队发现，在与推导队列相似的队列中进行验证时，风险模型表现更好，一致性和不一致性研究的c统计量分别为0.699 +/- 0.015和0.668 +/- 0.006 (95% CI) (P = 0.018)。

在基于电子病历(EMR)的预测模型被越来越多地使用的时代，他们的结果提示，研究人员应重点开发人群特定的风险模型，并将其部署在开发这些模型的同一人群中，因为目标应该是实现最高的预测准确性，而不是寻找在所有情况下均表现良好的通用模型。尽管风险引擎计算器具有潜在效用且实施成本低，但他们发现，将其整合到临床实践中的证据缺乏。

他们注意到几个显著的例外情况。例如，亚洲糖尿病联合评估(Joint Asia Diabetes Evaluation, JADE)项目将源自亚洲糖尿病患者的几种风险预测算法纳入了基于网络的电子健康门户网站，以及图形界面和决策支持，并在不同的临床环境中进行了评估，包括在随机临床试验中。许多EMR系统使用米国心脏病学会/米国心脏学会(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA)汇总队列方程(Pooled Cohort equation)根据患者记录中的输入信息快速计算CVD风险，国际专家团队建议未来发现的具有高预测准确性的风险评分可以在EMR工作流程中方便临床医师使用。

鉴于该综述的局限性和差距，国际专家团队建议未来的研究遵循几项指南，以提高糖尿病精准预后研究的质量和影响。首先，试图识别风险标志物的研究应在前瞻性或纵向队列或试验中进行，以提供更稳健和可靠的数据。其次，研究应具有足够的样本量和随访持续时间(主要CVD事件至少3年，次要CVD事件至少1年)，以确保足够的统计学功效。第三，研究必须针对已确定的临床心血管危险因素的最小集合进行校正，以确保已知危险因素不会混淆观察到的任何关联。最后，研究必须尝试通过与使用已建立的危险因素或模型或现有的心血管事件风险引擎进行预测进行比较，探索生物标志物的额外效用。这将包括在添加感兴趣的风险标志物/生物标志物后评估c-统计量的变化，但也考虑包括其他指标，如净重新分类(NRI)和综合判别改善（IDI）。

国际专家团队认为，如果期刊在评估此类研究时强制要求这些要求，将有助于确保研究资助者意识到这一点，并且未来的研究最适合为这一领域的进展提供信息，特别是在资源有限的国家或地区。与任何其他研究领域一样，应鼓励方案、方法和分析流程的统一，以便进行不同研究之间的比较和临床转化。

这项工作有几个独特的优势。据他们所知，这代表了目前关于T2D心血管结局风险分层知识的最全面的概述之一。国际专家团队纳入了1990年以来的研究，以捕捉一些较早的研究，以及更多的当代研究。他们在最广泛的术语中纳入了“生物标志物”，使他们能够客观地概述目前正在探索的不同方法，以便更好地进行风险分层。将分析限制在使用纵向队列的研究中，使他们能够专注于有助于预测预后的研究。

将分析局限于“硬”心血管终点，而不是也包括替代终点(如颈动脉内膜-中层厚度)，这使他们能够关注具有最大临床意义的终点。然而，虽然这种方法使他们的分析最大化了转化方法，但未来的研究集中于识别与早期疾病相关终点(即动脉粥样硬化或轻微心血管疾病的亚临床标志物)相关的生物标志物，可能会识别出不同的早期心血管并发症的新型生物标志物。

上述的研究也有局限性。由于系统综述的范围太广，并且解释的重点是纵向研究，国际专家团队不得不省略了相当数量的横断面研究。他们只纳入了英文出版物。他们的检索词对检测临床危险因素和生物标志物的研究可能比检测遗传因素更敏感，这可能导致识别出的遗传研究较少。然而，国际专家团队利用确定的文献和研究者的专业知识重新整合了一些缺失的文章，从而补充了这一点。

综上所述，国际专家团队对2型糖尿病心血管终点预后标志物的系统综述发现了几个据他们所知尚未见报道的发现，并揭示了一些重要的知识空白。他们发现，与传统的CVD危险因素相比，NT-proBNP、TnT、TyG和GRS-CHD具有较高的预测效用，其中NT-proBNP的证据强度最高。在遗传标记中，只有足够的证据支持冠心病的多基因风险评分，在外部验证中，风险评分的预测效用不大。考虑到使用严格方法分析这些新的预后因素的研究数量相对较少，这些发现支持未来需要对这些标志物进行研究，并令人信服地证明其预测效用的增加。NT-proBNP似乎是唯一准备进行前瞻性测试的生物标志物，以评估其在改变临床实践预测CVD风险方面的效用。